通过两个肼基 - 叠氮 - 叠氮化物反应和肼解步骤合成酰基肼基双（1,5-二取代的四唑）

如方案1中所示，两种多组分反应用于合成酰基肼基双（1,5-二取代的四唑）。这里提出的方法最初基于肼基 - 叠氮 - 叠氮化物反应，然后是肼解步骤和第二次肼 - 叠氮 - 叠氮化物反应，以提供所需的酰基肼基双（1,5-二取代的四唑）。最近我们通过类似的策略报道了酰肼基肽的合成[31]。

要访问acylhydrazino基四唑，所述酰肼2A - Ç物进行多组分反应，其包括醛或酮7A - ħ，三甲基甲硅烷叠氮化物（TMSN 3，8），异氰基乙酸甲酯（9）和氯化锌2（10摩尔％）三氟乙醇（TFE）在室温下保持24小时。据报道，在该反应中存在催化量的氯化锌作为路易斯酸可提高产率[33]。实际上，没有催化剂的初始研究提供了仅28％产率（120℃，30分钟，MW，TFE）和10j的所需产物10a。收率68％（rt，24小时，TFE）。作为溶剂，发现TFE是反应的最佳选择。方案3中总结的结果表明，当使用乙酰肼（2a）时，各种酮和醛在优化的条件下产生各自的产物，尽管产率适中（30-53％）。然而，与2a相比，Cbz-甘氨酸酰肼（2b）和Boc-甘氨酸酰肼（2c）的产率显着更高（方案4）。

接下来，进行第二次肼基 - 叠氮 - 叠氮化物反应，得到酰基肼基双噻唑。为此目的，我们选择肼四唑10j继续合成，因为它以极好的产率获得，它显示出不同的NMR光谱并且提供了在除去Boc保护基后进一步官能化的可能性。因此，如已经描述的，将化合物10j用肼一水合物进行肼解，得到相应的酰肼11（方案5）。然后将后一化合物与不同的酮进行肼-Ugi-叠氮化物反应，得到相应的酰基肼基双（1,5-二取代的四唑）12a - d。中等至良好的产量（45-70％）。在此阶段，仅使用对称酮通过NMR分析促进产物表征。实际上，1 H和13 C NMR光谱与提出的结构完全一致。值得注意的是在13 C NMR光谱中在155-158ppm之间观察到的特征C = N四唑共振。此外，HRMS数据支持产品结构。

得到的酰基肼基双（1,5-二取代的四唑）12a - d可在酯裂解和/或Boc脱保护后的任一端或两端进一步官能化。因此，进一步的Ugi / Ugi-叠氮化物反应允许延长酰基肼基双（1,5-二取代的四唑）主链（方案6）。例如，酯末端可以进行另一次肼解，以在Ugi-叠氮化物反应后安装新的四唑核。