芳烃和杂芳烃的直接三氟甲基化

991年，Langlois及其同事报道了在氧化条件下芳香族化合物首先用三氟甲磺酸钠三氟甲基化（方案34）[16]。具有富电子芳族化合物的范围非常窄，并且经常获得区域异构体的混合物。例如，从苯胺中获得两种异构体，总产率为13％，并且从1,3-二甲氧基苯获得四种产物（区域异构体+双-CF 3化合物），总产率为90％。对于这种转化，提出了一个自由基过程：三氟甲基自由基CF 3 •是由叔丁基氢过氧化物与CF 反应生成的3 SO 2的Na在铜（II）催化剂的存在下（方案34）。

在这样的反应条件下可能不能耐受具有敏感官能团的底物，并且需要大量过量的过氧化物才能达到高产率。这就是1998年，Smertenko及其同事用乙腈中的CF 3 SO 2 Na 描述了一系列芳香化合物的较温和的电化学三氟甲基化[56]。此外，三氟甲基亚磺酸盐阴离子（来自CF 3 SO 2 K）的电化学氧化产生三氟甲基，用于富电子芳烃和烯烃的反应[38]。

在Langlois开创性工作20年后，Baran及其同事在2011年重新研究了杂芳族化合物的直接三氟甲基化[57]。该小组报告了一种C-H三氟甲基化方案，该方案操作简单，可扩展，在室温下实现，与各种缺电子和富含杂芳系统一起使用，可耐受各种官能团，如无保护的醇，胺，酮，酯，卤化物和腈。重要的是，三氟甲基化在杂环的先天反应位置进行; 然而，注意到区域选择性可以通过溶剂选择简单地调整。Langlois和其他人使用催化金属盐进行反应，但Baran的研究小组证明，生产反应不需要金属添加剂，只有Langlois试剂中发现的痕量金属才能引发反应。对吡啶类，吡咯类，吲哚类，嘧啶类，吡嗪类，方案35）。先前研究与新观察的结合允许提出假定的机制（方案35）以及非生产性途径（从CF 3形成CF 3 H •通过提取氢原子或CF 3的反应•与由t产生的异丁烯-BuOOH）。

该氧化三氟甲基化方法被用于合成修饰的核苷，特别是8-CF 3 -2'-脱氧鸟苷和8-CF 3 -肌苷，分别以39％和73％的产率[58]。

将相同的无铜方法应用于各种缺电子的4-取代的乙酰苯胺或苯胺的三氟甲基化（方案36）。在这些反应条件下，Cao的研究小组报道乙酰氨基或在乙酰氨基的对位上具有给电子取代基的苯胺以适中的产率得到异构C-H三氟甲基化产物的混合物。然而，对于带有吸电子基团的基材，可以获得邻 -CF 3乙酰苯胺或苯胺作为唯一产品[59]。

为了满足对环境低影响化学反应的高期望，Lipshutz及其同事使用基于表面活性剂TPGS-750-M在室温下的水性胶束条件进行杂环的三氟甲基化。三氟甲基由CF 3 SO 2 Na和t- BuOOH产生。与Baran的结果相比，在所有情况下，产量都得到了改善。有利地，含水介质可以再循环（方案37）[60]。

尽管事实证明，在2011年和Baran的工作之后，未添加金属三氟甲基化与CF 3 SO 2 Na的效率非常高，但原始Langlois的条件仍适用于一系列杂芳烃。Li和同事报道了在连续流动反应器中通过Cu（I） - 用CF 3 SO 2 Na和t - BuOOH催化三氟甲基化合成3-三氟甲基香豆素64 [61]。的分批反应条件优化后，最佳的反应条件为在100μL分钟的流速建立在连续流动反应器-1在60°C下保持40分钟。在11种香豆素上评价了底物范围，并显示耐受富电子和缺电子的官能团都是耐受的（方案38）。

邹和同事应用Langlois或Baran描述的条件（分别为CF 3 SO 2 Na / t- BuOOH /催化剂Cu（II）或CF 3 SO 2 Na / t- BuOOH）进行香豆素的三氟甲基化，但没有观察到反应。通过测试其他氧化剂，他们发现Mn（OAc）3对于该反应是良好的氧化剂，并且仅允许在吡喃酮环中的羰基的α-位进行三氟甲基化。底物范围很大，包括17种香豆素，2种喹啉和3种嘧啶酮。对于在苯环上带有给电子基团的香豆素，得到3-三氟甲基化的化合物，产率为50-56％。然而，带有吸电子基团的香豆素产率高达70％。至于机理，三氟甲基由CF 3 SO 2 Na和Mn（OAc）3产生，然后CF 3 •区域选择性地加到香豆素上，得到中间基团65，被Mn（OAc）3氧化。形成碳阳离子66，并在去质子化后形成三氟甲基化合物（方案39）[62]。