使用三氟苏氨酸来稳定延伸的肽结构和模拟β-链

具有序列R-HN-Ala- Val- X -Val-Leu-OMe的五肽，其中中心残基X是L-丝氨酸，L-苏氨酸，（2S，3R）-L-CF 3 - 苏氨酸和（ 2 小号，3 小号）-L-CF 3 -苏氨酸制备。的容量（2 小号，3 小号） -和（2 小号，3 - [R）-CF 3 -苏氨酸的类似物时在五肽的中心位置引入以NMR构象研究和分子动力学模拟表明，以稳定的扩展结构。CF 3含有五肽的苏氨酸比它们的天然Ser和Thr五肽类似物更容易模拟β-链。提供了这些氟化β-链模拟物能够破坏涉及β-折叠结构的蛋白质 - 蛋白质相互作用的概念证明。含有CF 3 -苏氨酸的五肽与淀粉样肽Aβ1-42相互作用，以减少介导其聚集过程的蛋白质 - 蛋白质相互作用。

关键词： 聚合; β-片层; 氟; 肽; 非天然氨基酸

据估计，20％的给药药物含有氟原子或氟烷基，代表150个氟化分子，由于新一代氟化化合物目前处于II-III期，预计这一趋势在未来将增加至约30％。临床试验[1]。与此同时，药物肽正在引起越来越多的关注，因为大约100种肽在医药市场上[2]。肽氟化作为一种通用且有效的策略出现，以增强对酶促，化学和热变性的稳定性，同时通常保留原始结构和生物活性[3,4]。氟化氨基酸也可以用作强力19用于研究蛋白质 - 配体相互作用和酶活性的F NMR探针[5-8]。然而，氟化肽作为候选药物的开发似乎在很大程度上未得到充分利用。研究了氨基酸侧链中掺入的氟化取代基对肽构象的影响，最近引起了人们的关注[9]。虽然已经突出地研究了疏水性脂族和芳族氨基酸的氟化类似物的作用，但是很少探索氟化极性氨基酸的影响。据我们所知，Kitamoto等人仅进行了含有（2S，3S）-CF 3 -苏氨酸的肽的构象研究的一个实例。[7,10]。这些作者报道了脑啡肽相关的六肽衍生物与其C末端含有（2S，3S）-CF 3 -苏氨酸的氟化类似物之间的显着构象差异。NMR研究表明，天然六肽采用折叠构象，而对于三氟甲基化类似物，主要是扩展的骨架构象。

在本研究中，我们的目的是评估两者的容量（2 小号，3 小号） -和（2 小号，3 - [R）-CF 3 -苏氨酸类似物（（2 小号，3 小号） -类似物是确切当引入五肽的中心位置时，天然苏氨酸残基的类似物，参见图1A）以稳定延伸结构，目的是设计β-链模拟物的诱导物或稳定剂。实际上，β-链模拟物作为β-折叠结构的配体和作为涉及β-折叠结构的蛋白质 - 蛋白质相互作用的潜在抑制剂特别受关注[11-13]。例如，β-链模拟物已经成功地引入淀粉样蛋白聚集的抑制剂中，其特征在于有序的β-折叠结构组件[14,15]。在这方面，我们合成并分析，通过NMR和分子建模，八个五肽构象偏好，含有L-丝氨酸，一个L-苏氨酸，（2- 小号，3 - [R）-L- 异基因 -CF 3 -苏氨酸或（2 小号，3 小号）-L-CF 3 -苏氨酸在第三位置。既Ñ -Boc保护的化合物（化合物1A - 图4a）和Ñ -deprotected五肽（1B -4b）进行了研究。