羧酸盐与邻苯二甲酰亚胺的光脱羧加成反应是合成生物活性3-芳基亚甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚啉-1-酮的关键步骤

按照简单的三步法实现各种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚啉-1-酮的合成。该方案利用光致羧基化加成容易获得的羧酸盐到N - （溴烷基）邻苯二甲酰亚胺作为通用和有效的关键步骤。最初得到的羟基邻苯二甲酰亚胺很容易通过酸催化脱水和随后用相应的仲胺亲核取代而转化成所需的N-二氨基烷基化3-芳基亚甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚啉-1-酮。该方法成功应用于中性形式的已知局部麻醉剂（AL-12，AL-12B和AL-5）的合成。

关键词： 麻醉药; arylmethylenedihydroisoindolinones; 光化学; photodecarboxylation; 邻苯二甲酰亚胺

邻苯二甲酰亚胺及其相关的3-烷基 - 和3-芳基亚甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚啉-1-酮在药物化学中发挥重要作用，因为它们具有广泛的治疗应用的生物活性[1-7] ]。例如，AL-12，AL-12B和AL-5（图1）被描述为高度活跃的局部麻醉剂，明显超过普通局部麻醉药如普鲁卡因，利多卡因/利多卡因和丁卡因的效率[8]。它们的分子结构包含所有局部麻醉药的三个关键要素：（a）亲脂性芳香环，（b）酰胺（或酯）连接基，和（c）末端叔胺[9]。这些生物活性化合物的最初合成包括Perkin缩合，然后进行胺化反应。Couture及其同事已经描述了AL-12B的替代途径，并将分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应作为关键步骤[10]。

由于其多样的生物活性，在过去的二十年中已经开发了多种合成途径3-芳基亚甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚啉-1-酮[10-22]。苯基乙酸酯与邻苯二甲酰亚胺的光脱羧加成代表了这些靶分子的温和替代入口[23-31]。该反应使用苯乙酸盐作为易得的烷基化剂[32,33]。此外，在大型多尺度尺度[25,34,35]和连续流动模式[36-40]中实现了选定的变换。所述photodecarboxylation过程随后施加的2-二烷基氨基烷基-3-芳亚甲基-2,3-二氢-1-合成ħ-isoindolin -1-酮。

逆合成分析在方案1中描述。最初的步骤包括将苯基乙酸酯光脱羧加成市售的N-（溴代烷基）邻苯二甲酰亚胺，得到相应的苄基化羟基邻苯二甲酰亚胺衍生物作为关键中间体。随后的酸催化脱水[41]，然后胺化[42]，得到所需的目标化合物。氨基在最后步骤中引入，否则会干扰所需的光反应。事实上，胺是非常有效的电子供体，很容易被激发的邻苯二甲酰亚胺发色团氧化[43-46]。

用N - （2-溴乙基）邻苯二甲酰亚胺（1a）和苯基乙酸钾（2a）作为模型体系（方案2和表1）进行初始辐照实验。由相应的苯乙酸和碳酸钾产生的盐2a过量使用以抑制与相应的甲苯衍生物竞争的“简单”脱羧（-CO 2 - ↔-H交换）反应[25]。