还原胺化是制备N-烷基产物的一种常用方法，而对于酰胺氮的烷基化，通常采用在碱性条件下与烷基化试剂发生反应的策略，但该策略存在单、双烷基化的选择性问题。1999年，Daniel DubS等人报道了酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、脲等与醛的“还原胺化”反应，实现了酰胺结构中氮原子的单烷基化（Tetrahedron Letters., 1999, 40, 2295 – 2298）（图 1）。
图 1
研究发现：不同的溶剂中，如乙酸、乙腈、苯、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃和甲苯，甲苯或乙腈是优选溶剂；还原剂Et₃SiH优选3当量；TFA优选2-3当量；反应通常在12-36小时内完成。脂肪酰胺、芳香酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯或者脲均可以得到不错的收率（图2）。需要注意的是，加热条件下存在脲与TFA的竞争反应，得到副产物RNHCONHCOCF₃；有强吸电子基团使酰胺活性显著降低时（如三氟乙酰胺），反应不能进行。
图 2
该反应条件对于醛的结构似乎并不挑剔，芳香醛、脂肪醛（包括 1º、2º、3º）甚至缩醛也能得到不错的收率（图 3）。
图 3
即使在该反应最苛刻的条件下（甲苯溶剂中加热120ºC），羧酸、酯基、氟原子或者羟基保护基等官能团也有很好的耐受性（图4）。
图 4
对酰胺类的底物来说，该方法可以实现酰胺N的单烷基化；对于醛基底物，该方法可将其一锅法直接转化为Boc或Cbz保护的胺基化合物。以下为使用BocNH₂将醛直接“还原胺化”的操作 。
A solution of benzaldehyde (500 mg, 4.7 mmol), BocNH₂ (1.6 g, 13.7 mmol), Et₃SiH (2.2 mL, 13.8 mmol), TFA (0.7 mL, 9.1 mmol) in CH₃CN (20 mL) was stirred at 22°C for 18 h. The mixtures were diluted with Et₂O, washed with NaHCO₃ solution and brine. The organic layer was dried and the solvents evaporated. Purification by flash chromatography furnished the pure carbamates BocNHBn (895 mg, 92%) as white solids.
该条件在复杂底物及杂环底物中也有很好的应用（图5）：
图 5
参考文献：