缺电子芳杂环氯代物与胺发生的芳香亲核取代反应(Nucleophilic aromatic substitution, SNAr)在有机合成中应用非常广泛，但由于自身稳定性原因，经常造成不同批次间收率差异较大的问题。对于制备API药物，不稳定的芳杂环氯代物可能受到运输和储存条件的不利影响，导致原料组成不一致。Ethan L. Fisher等人（Org. Chem. Front., 2014, 1, 422-425）在实际工作中就遇到了此类问题（图1）：化合物 1在存放过程中逐渐水解为喹唑酮4，生成的HCl副产物还会进一步促进分解，致使不同批次1的收率大幅度变化；新鲜制备的中间体5、6和7放在加盖瓶里，置于空气中室温保存，1个月后核磁检测发现水解产物分别为~20%，~60%及~99%。
图 1
为了解决这个相对常见的问题，作者尝试找出一种水解稳定的氯代物替代品：既能更加稳定存放，又不影响 SNAr反应活性。研究发现使用便宜易得的2,2,2-三氟乙醇置换氯原子得到的2,2,2-三氟乙氧基醚，可以很好地解决这一问题。化合物1放置一个月后即发现有75%水解为喹唑酮，而化合物10放置2年仍未检测到水解产物。尤为重要的是稳定性提升的化合物10发生后续SNAr反应的活性也未显著降低（图2）。
图 2
更多三氟乙基醚化合物（11-18）可由相应的氯化物与三氟乙醇高收率（~90%）置换得到，而且这些三氟乙基醚的SNAr反应均能够平稳进行（DMSO，Et₃N或DBU，rt至120°C，收率84-99％）（图3）。其中化合物11和12置于螺旋盖小瓶中，在操作台上室温放置三年，¹H NMR检测仍无水解，表明其长期稳定性良好。
图 3
为展示三氟乙基醚做为亲电试剂的实用性，作者使用溴化物11和吡唑硼酸酯在标准的Suzuki条件下进行偶联，可以高收率得到偶联产物且未发现醚水解的副产物，而相应的氯代物无法容忍此条件，接下来的SNAr反应也没有问题，最终有效地合成出PDE2抑制剂的关键中间体29（图4）。该策略获得了稳定性和反应活性更加平衡的中间体，更有利于复杂分子结构修饰和放大生产。
图 4
注意：
稳定性特别差的化合物7即使转化为稳定性较高的三氟乙基醚化合物13，在瓶子中室温密封放置一个月还是有43%转化为羟基喹啉。可将其进一步转为稳定性更高的甲氧基化合物27，而27在室温下仍可以发生SNAr反应。
参考文献:
Ethan L. Fisher*, Christopher W. am Ende, John M. Humphrey, 2,2,2-Trifluoroethoxy Aromatic Heterocycles: Hydrolytically Stable Alternatives to Heteroaryl Chlorides, J. Org. Chem., Article ASAP, DOI: 10.1021/acs.joc.8b02453.