Hofmann重排和Curtius重排是羧酸降解反应中应用最具代表的两个反应。然而,由于这两个反应要用到叠氮化合物或反应中会经过瞬态高能中间体使得在大规模生产中应用受限。类似的反应还有Lossen重排,即酰羟胺(也称为异羟肟酸)或它的氧衍生物经重排生成异氰酸酯的反应,由于该反应容易生成二聚体等副产物,在放大反应中很少受到关注。
Pascal Dubé等人(Org. Lett., 2009,11,5622−5625)发展了一种新的方法:使用羰基二咪唑(CDI)活化酰羟胺重排成异氰酸酯,避免了高温条件和二聚化副产物。该方法操作简单,副产物只有咪唑和CO2。各种芳基或烷基的酰羟胺收率均较好,当芳基酰羟胺中有强拉电子基团时,反应收率不理想(图1)。由于该反应不需要使用氧化剂或叠氮化合物促进重排,更加绿色,适合放大生产。






图2 芳基、烷基酰羟胺经Lossen重排得到胺基甲酸酯或脲化合物
文章分步研究了反应细节:苯甲羟酰胺(4a)与CDI在室温下10分钟即可得到二噁唑啉酮(1);亲核试剂吗啡啉可将1当量地转化为相应氨基甲酸酯(23);单纯加热23而不添加吗啡啉,基本无产物24生成;若加入0.5当量吗啡啉,则可以>99%的收率得到目标产物。

由于CDI还可以促进酰胺缩合,用此条件一锅法地将羧酸转化为相应的脲在文章中也得以成功实现:

应用实例:
Craig S. Siegel等人(Org. Process. Res. Dev., 2015,19,576−581)在制备公斤级葡糖神经酰胺合成酶抑制剂(化合物A)的过程中,即采用该方法对工艺进行优化,最终使用2公斤羧酸原料27,可以以71-83%的收率得到化合物A。对中间体进行DSC研究,发现反应过程中无剧烈放热,整体反应非常温和,副产物很容易地通过重结晶去除。
