标题：亚磺酸和卡宾共催化的Rauhut-Currier反应
作者：Xingxing Wu, Liejin Zhou, Rakesh Maiti, Chengli Mou, Lutai Pan,*and Yonggui Robin Chi*
(Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201810879)
报告人：陈劲进
导语：
Rauhut-Currier反应，也被称为缺电子烯烃的二聚反应，是制备含不饱和C-C键官功能分子的重要方法。该反应通常使用亲核试剂来活化其中一种烯烃以形成亲核两性离子，然后与第二种缺电子烯烃反应来实现。近日，新加坡南洋理工大学Yonggui Robin Chi 教授和贵阳中医学院潘炉台教授共同报道了烯醛和硝基乙烯基吲哚在卡宾和亚磺酸共催化下的分子间Rauhut-Currier反应，合成了对映选择性好的氮杂䓬[1,2-a]吲哚类化合物。
主要内容：
Rauhut-Currier反应的两种主要研究的催化剂是膦和胺，其外还有硫醇和硫醇盐等亲核催化剂。但这些催化剂主要是作用于分子内的对映选择性反应。当从分子内反应转变为分子间反应时，化学反应活性和对映选择性变得更具挑战性。因此，加入第二催化剂来同时活化亲电试剂为实现Rauhut-Currier反应提供了有效的策略。例如，施章杰教授和冯小明教授的团队使用胺作为助催化剂来激活不饱和酮或醛来作为对映选择性Rauhut-Currier反应中的亲电试剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1279 和 Chem. Eur. J. 2011, 17, 2365）。
Yonggui Robin Chi 教授课题组长期专注于氮杂环卡宾（NHC）催化的不对称反应。在本文中，作者报道了亚磺酸和NHC催化剂共催化的Rauhut-Currier反应，合成具有高对映选择性的氮杂䓬[1,2-a]吲哚骨架。在该方法中，两种催化剂共同实现化学反应活性，对映选择性则由手性NHC催化剂控制。值得注意的是，在先前的NHC共催化模式中，其他催化剂通常是非共价催化剂，如Lewis/Brønsted酸、氢键供体。在本文的双催化方法中，NHC和亚磺酸催化剂都通过形成共价键来活化底物。该研究首次成功地使用NHC催化剂活化对映选择性Rauhut-Currier反应的亲电部分。
基于双催化的设计，作者使用硝基乙烯基吲哚1a和溴代烯醛2a作为模板底物，对反应条件进行了优化（图1）。首先筛选常用的胺和膦催化剂如DABCO和NMI作为助催化剂，都没有产物生成，只有在DMAP为助催化剂的条件下以8%的产率得到产物3a，但进一步优化却不能使产率提升。使用硫醇作为助催化剂也不能得到产物3a。对反应进行分析，发现反应中会生成硫酯加合物的中间体。于是，筛选了一系列的亚磺酸和亚磺酸盐，发现使用苯亚磺酸作为助催化剂时会以54％的产率得到3a。接着又对NHC、碱以及添加剂等进行了筛选，最终得到最佳的反应条件：NHC B作为催化剂前体，苯亚磺酸为助催化剂，Cs2CO3为碱，二氯甲烷为溶剂，添加4 Å分子筛及15 mol%的特戊酸，45℃下反应3小时。
在最佳反应条件下，对溴代烯醛2的适用范围进行了拓展（图2）。反应具有广泛的底物适用性，在烯醛的β-苯基的对位、间位或邻位取代的各种取代基（OCH3，CH3，卤素等）都具有良好的容忍性，以高产率和优异的er值获得了相应的环化产物（3a-k）。并且β-苯基也可以替换为杂芳基或不饱和的烯醛（3m-o）。值得注意的是，在β-苯基的对位具有吸电子基团（如F，Cl，Br，NO2和CO2Me）时，产率较低，这可能是由于这些烯醛有很强的反应活性。而从最佳条件中除去特戊酸添加剂得到较好的结果（3d-h）。不幸的是，该反应不适用于β-烷基溴代烯醛底物。
随后，作者又对硝基乙烯基吲哚1的底物进行了拓展（图3）。吲哚芳环上的各种取代基（例如甲基、氯、溴）在反应中都是相容的，以良好的产率及优异的对映选择性得到相应的环化产物。当吸电子取代基（Cl，Br）置于硝基乙烯基吲哚上时，反应在CHCl3中作为溶剂进行，不加特戊酸，可以获得良好的收率和较高的er值（3s-t，3v-w）。此外，该反应还适用于硝基乙烯基吡咯，以58％的收率和中等的er（84:16）得到产物3y。这可能是由于吡咯基团较小，与NHC的空间相互作用较弱。
随后，作者对产物3a进行了一系列衍生化实验（图4）。用NaBH4选择性还原3a的不饱和碳碳双键，得到饱和的硝基化合物4。在温和条件下β-丙基硫醇与产物3a进行Michael加成，以74％的产率得到加合物6，并且er值没有损失。此外，在碱性条件下3a与叠氮化钠通过氮杂-Michael加成、环化和消除过程得到三唑产物7。
最后，作者对反应机理进行研究并提出了可能的反应机理。首先，苯亚磺酸与硝基乙烯基吲哚发生亲核加成得到中间体I。另一方面，在NHC和醛反应，通过内部氧化还原过程，得到α，β-不饱和酰基唑类中间体II。亲电子中间体II与硝基化合物I发生亲核加成得到中间体III，并经过内部质子转移得到中间体IV。最后，β-磺酰基消除和内酰胺化得到最终产品3，释放出苯亚磺酸和NHC。
总结：
YongguiRobin Chi教授课题组开发了一种新的双催化活化方法，采用NHC和苯亚磺酸作为催化剂。首次证明了苯亚磺酸作为亲核催化剂在对映选择性Rauhut-Currier反应中的独特作用。两种催化剂均通过共价键的形成来活化相应的底物。该反应的关键步骤是原位生成两个催化剂与底物结合的中间体。在该方法中，两种催化剂共同实现化学反应活性，对映选择性则由手性NHC催化剂控制。反应能够以优异的对映选择性获得氮杂䓬[1,2-a]吲哚。