内酯是一种环状酯，在材料科学、药物化学、食品和香料工业中有着广泛的应用。在天然产物中发现许多内酯的生物合成总是依赖于单一类型的逆合成策略，即C−O键断开。

        近期，California Institute of Technology的Frances H. Arnold课题组报道了一组实验室工程化酶，有别于天然合成策略，使用C−C键形成策略来组装不同的内酯结构。这些工程化的“卡宾转移酶”催化分子内卡宾插入苄基或烯丙基C−H键，这一合成策略可以从简单的起始材料合成具有不同环尺寸和环支架的内酯。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

        这项工作具体来说，是从先前设计用于其他卡宾转移活性的丝氨酸连接的细胞色素P450突变体开始，定向进化产生了突变体P411-LAS-5247，其表现出构建五元ε-内酯、内酰胺和环酮产物的高活性，总转化率（TTN）高达5600，ee 值>99%。进一步的工程化设计获得突变体P411-LAS-5249和P411-LAS-5464，它们分别构建六元δ-内酯和七元ε-内酯，与γ-内酯相比，克服了与这些产物相关的热力学不利的环应变。

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        随后，这种新的卡宾转移活性进一步扩展到基于稠环、桥接环和螺环的复杂内酯支架的合成中。总之，这项工作开发的酶平台补充了内酯组装的天然生物合成策略，并扩大了通过C−H功能化可获得的内酯的结构多样性。

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原文标题：Enzymatic Assembly of Diverse Lactone Structures: An Intramolecular C−H Functionalization Strategy

原文作者：Daniel J. Wackelin,† Runze Mao,† Kathleen M. Sicinski, Yutao Zhao, Anuvab Das, Kai Chen,* and Frances H. Arnold*

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c11722