▲第一作者：刘志林
共同通讯作者：阳华教授、向皞月副教授
通讯单位：中南大学
DOI：10.1021/acscatal.4c00470
手性烯丙基砜是一种独特的结构单元，广泛存在于一系列天然产物和药物中；例如，具有抗痉挛活性、抗真菌等多种生物活性的天然产物(−)-agelasidine A结构中就含有烯丙基砜基团。砜的结构单元被认为是羰基的生物电子等排体，具有相似的几何形状，在药物化学中引起了极大的关注。此外，近年来，脱砜功能化也蓬勃发展，广泛用于碳-碳键和碳-杂键的构建，进一步拓宽了手性烯丙基砜衍生物的合成应用。因此，高效构建手性烯丙基砜骨架具有重要意义。传统上，手性烯丙基砜衍生物的合成依赖于过渡金属催化的对映选择性烯丙基取代反应(Tsuji - Trost反应)，然而，该类反应受到离去基团的限制。近年来，过渡金属催化1,3-二烯的不对称氢官能团化反应被证明是获得手性烯丙基砜衍生物的可靠途径。该类反应为手性烯丙基砜衍生物的获得提供了一个全新的思路。然而，由于其单官能团化反应的局限，难以实现结构多样的手性烯丙基砜衍生物的合成。我于2020年9月份加入阳华/向皞月课题组并完成硕士学业，2023年9月留组继续攻读博士学位。硕士研究生阶段，主要开展了基于激发态钯催化多组分反应的研究，结合基于以上研究现状及面临的问题，我们课题组进一步设想是否能够使用手性配体，利用激发态的钯催化过程来活化，来实现1,3-二烯的对映选择性双官能化反应？为了验证我们的概念，以简单易得的1-苯基1,3-丁二烯（1a）、苯亚磺酸钠（2a）和溴代环己烷（3a）作为模型反应底物开展了实验。实验结果表明，利用激发态的钯催化策略确实能实现1,3-二烯的对映选择性双官能化反应，通过对钯催化剂、手性配体、溶剂、温度等反应条件的筛选，我们成功地实现了该反应的高对映选择性及区域选择性转化，后续我们开展了反应的底物适用性研究，利用该三组分、模块化的策略，合成了多种结构多样的手性烯丙基砜衍生物。钯催化剂是如何催化该反应呢？为什么该过程具有良好的对映选择性呢？带着这一疑问，我们开展了一系列的机理实验及DFT理论计算。实验及理论计算表明，反应由Pd(0)启动，经历单电子转移过程、自由基加成/重组过程，最后一步亲核试剂进攻过程是该反应的对映选择性决定歩骤。中南大学阳华/向皞月课题组开发了一种光诱导钯催化体系，以易于获得的(S)-Tol-BINAP作为手性配体，实现了1,3-二烯对映选择性的烷基磺酰化反应，合成了一系列的结构多样的手性烯丙基砜类化合物。这种模块化和多用途的合成策略将拓展手性烯丙基砜骨架的化学空间，并为后续开发基于激发态钯催化不对称合成奠定了基础。这个研究最大的亮点是温和条件下模块化的构筑手性烯丙基砜类化合物，弥补了现存方法的一些不足。当然该方法自身仍然存在一些不足之处，比如该反应对脂肪类1,3-二烯及非活化的三级溴代物并不适用。值得肯定的是，该激发态钯催化策略为合理设计和开发手性化合物提供了新的研究思路。该工作是我们课题组关于不对称光催化研究领域的一个起点，将鼓励我们积极探索更加有趣和具有应用价值的不对称绿色合成方法学。
这个课题从开始探索到最终发表，历时近两年，得益于导师阳华教授和向皞月副教授的辛勤指导，也特别感谢陈凯老师和廖子豪同学在理论计算方面给予的大力支持。最后感谢课题组的师兄、师姐、师弟、师妹在科研、生活给予中的帮助。该工作近期发表在ACS Catal.（DOI:10.1021/acscatal.4c00470），中南大学化学化工学院阳华教授和向皞月副教授为论文共同通讯作者，论文第一作者是中南大学2023级博士研究生刘志林同学。DFT理论计算部分由中南大学陈凯副教授和中南大学2023级博士研究生廖子豪同学完成（论文作者：Zhi-Lin Liu, Zhi-Peng Ye, Zi-hao Liao, Wei-Dong Lu, Jian-Ping Guan, Zi-Yi Gao, Kai Chen, Xiao-Qing Chen, Hao-Yue Xiang,*Hua Yang*）。该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。
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