特异性杀伤肿瘤细胞可以安全地根除肿瘤，从而最大限度地减少对正常组织的脱靶损伤；而特异性地诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD），而非通常的非免疫原性凋亡，可以激活机体的抗肿瘤免疫反应，进一步清除残余癌细胞（包括转移灶）。作为一种新兴的免疫原性死亡形式，细胞焦亡（Pyroptosis）引发了人们的关注，癌细胞焦亡伴随着肿瘤抗原脱落以及一系列损伤相关分子模式（DAMPs）和促炎因子的释放。它们共同促进抗肿瘤免疫响应（包括促进DC细胞成熟、T淋巴细胞的活化与增殖等），从而捕杀残余癌细胞。

近日，南开大学李昌华教授团队开发了一种全新的分子设计平台，实现了激活型近红外光热焦亡诱导试剂的灵活定制（图1）。

该平台的核心是一种精心设计的PTA骨架（BDP-4），它同时具备内质网靶向和可调节的近红外光热活性双重功能。BDP-4能够在近红外光作用下对内质网造成特异性光热损伤，诱导内质网应激，引发GSDME依赖的细胞焦亡（图2）。

基于酚羟基的笼蔽/脱笼（Caging/Uncaging）化学，通过安装不同的笼蔽基元，该分子骨架的内质网靶向性和近红外活性都能按需调制（包括肿瘤标志物刺激或生物正交刺激）。这种设计极大增强了光疗的时空可控性，并为解决光疗过程中脱靶损伤问题提供了更高效的解决方案（图3）。

活体实验结果表明，该平台可特异性诱导肿瘤细胞焦亡，引发机体抗肿瘤免疫反应，增效肿瘤免疫治疗，提高生物安全性（图4）。

该激活型近红外光热免疫试剂平台的通用性和可调节性为针对不同肿瘤标志物和肿瘤微环境的响应型近红外光热试剂的设计和开发奠定了基础，同时也为实体瘤的个体化光免疫治疗开辟了新的研究途径。

Unlocking the Power of Photothermal Agents: A Universal Platform for Smart Immune NIR-Agonists for Precise Cancer Therapy

Hao Zhang, Xiaona Xu, Yahui Cao, Zihui Chen, Weiqing Liu, Dr. Xinyi Lu, Prof. Dr. Changhua Li

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202424830