在有机分子中加入氟和氟化官能团会改变其物理化学性质，从而促进新型治疗药物、农药、生物探针和材料的发展。α,α-二氟苄基结构（ArCF₂-）是一种突出的含氟结构基元，已在制药和农用化学品研究中得到广泛应用。这种结构经常用于调节生物利用度和代谢稳定性，并逐步应用于各种生物电子等排体的设计合成。。然而，传统的合成方法往往受限于贵金属催化以及高活性金属中间体的使用，因而如何更温和高效地实现这类结构基元的构筑仍然十分具有挑战。

近年来，基于金属氢化物催化双键的官能化反应由于其温和的条件和普适性，为复杂化合物的合成带来了新的机遇。基于前期工作尤其是课题组二氟烯烃合成研究的基础上，清华大学陈超课题组开发了一种镍氢催化的区域选择性氢芳基化方法，借助易于得到的偕二氟烯烃和芳基碘化物为原料在温和条件下实现了偕二氟烯烃向ArCF₂-骨架化合物的一步转化，克服了二氟烯烃-金属中间体容易发生消除或取代反应的困难，高效构建了一系列带有二氟芳基结构基元的化合物。

在最优条件下，作者对芳基碘化物以及二氟烯烃底物范围进行了考察。结果表明，反应对于供电子以及吸电子基团，都能高效得到目标产物。芳基二氟烯烃与烷基二氟烯烃均能以中等以上收率实现区域选择性氢芳基化。同时，这一方法对于复杂的药物分子及天然产物的后期修饰也能顺利的进行。

克级放大实验、药物分子等排体合成实验进一步说明了这一方法的有效性。通过详细的机理研究，作者发现这一反应的区域选择性来自于镍氢金属中间体迁移插入步骤，良好的区域选择性克服了二氟烯烃-金属中间体容易发生消除或取代反应的困难，而反应的决速步为还原消除。同时，对照实验验证了这一反应历经Ni(I/III)催化循环，这为镍氢催化双键官能化提供了更新颖的反应路径。

Regioselective Nickel-Catalyzed Hydroarylation of gem-Difluoroalkenes for the Synthesis of the ArCF₂-  Moiety

Xiangyu Chen, Yaxing Wu, Ruitong Zhang, Fei Wang, Chao Chen

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202424714