推荐一篇发表在Nature上的文章，文章标题为“Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT”。本文通讯作者是来自北京脑科学研究所的罗敏敏教授，以及中科院长春应用化学研究所的王晓辉教授。本文中，作者联合生物化学技术与有机合成策略，首次系统揭示了腺苷信号通路在快速抗抑郁机制中的核心作用，并开发出了副作用更低的新型药物，为抑郁症治疗开辟新途径。

治疗抑郁症的现有药物往往起效缓慢，给患者带来巨大的痛苦与风险。近年来，氯胺酮（ketamine）和电休克疗法（ECT）因其快速起效的特性成为治疗难治性抑郁的重要手段，但它们的作用机制长期未被系统解析。明确其神经调控基础不仅有助于新药研发，还可优化现有疗法，降低副作用并提升治疗精准度。

为了解决这一问题，本文中，研究者对氯胺酮和电休克疗法的小鼠进行了系统性表征与分析。他们在遗传编码的腺苷传感器的帮助下，发现活体小鼠在得到有效治疗时，伴随着腺苷浓度的显著升高。进一步实验证明，阻断A1与A2A型腺苷受体的功能之后，此类疗法的抗抑郁效果受到显著削弱。反之，激活这些受体可一定程度上复刻此类治疗效果。由此，腺苷信号在抗抑郁治疗中的作用得以证明。

为了对机制进行探索，他们对治疗过程中的腺苷信号通路进行深入研究。结果显示，氯胺酮降低了细胞中ATP/ADP的比率，从而促进了腺苷生成，并推动了基于ENT1/2的外排作用。通过使用13C标记的丙酮酸进行实验，他们发现，氯胺酮使得小鼠中丙酮酸发生积累，而下游的三羧酸循环产物的产生速率也以浓度依赖性的方式降低。由此可知，在氯胺酮的作用下，小鼠细胞的线粒体代谢过程被重塑，并且这种重塑不同于传统NMDA受体拮抗作用，有效避免了过度神经兴奋。

基于此，研究者结合有机合成的手段，合成了31种新型氯胺酮衍生物，并以腺苷信号变化为筛选指标，成功开发出了脱氯化合物如DCK和2C-DCK等具有更强更持久抗抑郁效果的小分子化合物，展示出更优的治疗潜力。同时，对机理进行进一步分析，他们提出了一种非药物的干预方式，即急性间歇性低氧治疗（alH）。该方法通过短时低氧刺激同样诱导局部腺苷上升，并展现出与氯胺酮、电休克类似的快速抗抑郁作用，且不影响运动能力，提示该机制具有广泛的应用潜力。

综上，本文中，作者首次系统地建立了基于腺苷信号通路的快速抗抑郁治疗的核心机制，阐明了氯胺酮与电休克疗法的作用本质，还发现了其对线粒体代谢重编程深度调控机制。这一发现为未来抑郁症治疗策略的个体化、机制化和多样化提供了坚实基础，同时也为新型药物的设计与开发提供新范例。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41586-025-09755-9

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9