2026 年注定被写进药物化学教科书。Arvinas 与辉瑞联合开发的口服雌激素受体降解剂 vepdegestrant（商品名 Veppanu）获得美国 FDA 批准，用于雌激素受体阳性、HER2 阴性、携带 ESR1 突变的晚期乳腺癌患者——这是全球首个获批上市的 PROTAC 药物，标志着"靶向蛋白降解"从概念验证正式进入临床实践。

从"抑制"到"降解"：一场药物设计范式的转向

传统小分子药物的逻辑是"占住活性位点、阻断功能"——这要求靶蛋白必须有合适的结合口袋，且抑制效果依赖持续给药维持占据。而 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）完全不同：它像一个"分子胶水工"，一端结合致病蛋白，另一端招募细胞内的 E3 泛素连接酶，给靶蛋白贴上"泛素化"标签，引导其进入蛋白酶体被彻底降解。

这一机制带来的两个关键优势：

• 催化型工作方式：单个 PROTAC 分子可循环降解多个靶蛋白分子，低浓度即有效；

• "不可成药"靶点的新可能：无需高亲和力活性口袋，只要能与靶蛋白表面某处结合即可将其清除——包括支架蛋白、转录因子这类传统上"无药可及"的目标。

Vepdegestrant 的关键 3 期数据显示，与标准治疗氟维司群相比，它降低了 43% 的疾病进展或死亡风险。对携带 ESR1 突变（内分泌治疗耐药的重要机制）的患者尤其意义重大。

30+ 管线在研：PROTAC 之后还有更广的"邻近诱导"版图

Vepdegestrant 的获批只是开端。据 Nature 等期刊报道，目前已有 30 多个 PROTAC 疗法进入临床试验，适应症从肿瘤向免疫与神经退行性疾病延伸：

更重要的是，PROTAC 只是"诱导邻近"（induced proximity）概念的一个分支。分子胶（如 BMS 的 mezigdomide，用于多发性骨髓瘤）、RIPTAC（强生以 30.5 亿美元收购 Halda Therapeutics 获得的核心平台，先导资产已进入前列腺癌早期临床）等邻近诱导策略正在快速跟进，把"让两个本不相识的蛋白凑在一起"这一思路推向更广阔的靶点空间。

对化学定制合成意味着什么？——连接子化学成为关键变量

PROTAC 的分子结构是典型的"三模块"：靶蛋白配体 + 连接子（linker）+ E3 配体。连接子不是简单的"绳子"——它的长度、刚性、亲水性直接决定三元复合物能否高效形成，进而决定降解效率（即所谓的"钩状效应"与构象优化问题）。

这对定制合成行业提出了更精细的需求：

• 多样化连接子砌块：不同长度 PEG 链、烷基链、含环骨架连接子，是 PROTAC 库筛选的基础物料；

• E3 配体砌块：VHL、CRBN（来那度胺类）、IAP 配体等功能化片段，需要规模化稳定供应；

• 降解剂-探针偶联物：在 PROTAC 上引入生物素/荧光标签，用于靶点确认、降解动力学监测与脱靶分析——把化学工具与降解剂研发结合起来。

值得注意的是，PROTAC 分子普遍分子量大、极性高，处于"超越类药五规则"（bRo5）空间，口服吸收是行业级难题（vepdegestrant 的获批很大程度上得益于系统的溶解度与代谢工程）。这类分子的合成、纯化与表征对供应商的分析能力提出了更高要求——反相 HPLC 方法开发、制备纯化、高分辨质谱确证，缺一不可。

结语

从 Craig Crews 二十多年前提出概念，到今天首个药物获批，靶向蛋白降解走完了一个完整的"从实验室到病床"的周期。对科研人员而言，PROTAC 不再只是"前沿概念"，而是可以系统化使用的研究工具；对定制合成与生物素标记服务商而言，围绕降解剂砌块、标记探针与质控分析的配套能力，正是下一轮需求增长点。

纳孚生物持续关注靶向蛋白降解领域进展，可提供 PROTAC 相关连接子砌块、E3 配体片段及生物素标记探针的定制合成服务，帮助课题组与药企客户在降解剂研发中更快获得高质量化学工具。

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