靶向蛋白降解（TPD）在2026年迎来里程碑之年：随着首款PROTAC药物vepdegestrant（ARV-471，ER降解剂）获FDA批准用于ER+/HER2-晚期乳腺癌，这一"事件驱动"的药物模式正式完成从概念验证到临床落地的闭环。对上游定制合成与分子砌块行业而言，这不仅是利好消息，更意味着需求结构的深刻变化。

一、2026年四大技术突破

1. ERADEC平台（复旦大学，Cell）：以内质网E3连接酶SYVN1为劫持对象，成功降解PD-L1等"难降解"跨膜蛋白，并具有口服给药潜力，突破了传统CRBN/VHL体系对底物类型的限制；

1. CAP-TAC策略（哈佛大学，Angew. Chem.）：直接招募蛋白酶体进行降解，绕开E3连接酶依赖，为E3配体耐药场景提供新思路；

1. polyHisTAC（美国乔治亚癌症中心）：利用聚组氨酸小标签降解"不可成药"蛋白，数小时内即可高效降解BRD4与PSPC1；

1. HSP70-PROTAC（中科院，Adv. Sci.）：借助分子伴侣介导的自噬途径，把降解路线从蛋白酶体延伸至溶酶体。

二、临床管线：从"能不能"进入"好不好"

截至目前，全球PROTAC研发管线已有超过30个候选药物进入临床阶段。2026年亮点包括：

• AR PROTAC：阿斯利康AZD9750联合AKT抑制剂，肿瘤生长抑制率（TGI）达73%；

• KRAS PROTAC：贝达药业BPI-585771对KRAS的DC50约1 nM，注射用制剂IND已于10月获受理；

• BCL6 PROTAC：J Med Chem 10月报道的三环噁嗪喹啉酮化合物15，在OCI-LY1细胞中BCL6降解DC50达5.32 nM，小鼠异种移植模型TGI 84%；

• AI设计PROTAC：浙江大学团队在PNAS报道的DCL05，对CLIP1-LTK致癌融合蛋白实现DC50 = 40 pM的皮摩尔级降解；

• 国内管线：截至2026年上半年，中国企业在研PROTAC项目已超过50个，亚盛医药BTK降解剂APG-3288已获CDE临床试验许可。

三、对定制合成行业的四点启示

1. E3连接酶配体需求持续增长：CRBN配体（来那度胺/泊马度胺衍生物）与VHL配体是PROTAC合成的核心砌块，衍生物库扩充需求旺盛；

1. 连接子化学成为竞争焦点：2026年PROTAC连接子砌块需求增速达30–40%，PEG系列、可裂解基团、click handle修饰的连接子最受欢迎；

1. 合成难度抬高门槛：PROTAC分子量大（常>800 Da）、多步合成（10–20步）、手性中心多、溶解度差，对小批量高纯度交付能力要求极高；

1. AI设计反哺试剂需求：AI三元复合物预测加速了化合物迭代，"结构库广度+快速交付"成为服务商的核心竞争力。

四、给课题组的一句话

PROTAC研究已进入"拼linker、拼选择性、拼成药性"的深水区。无论是E3配体衍生物、PEG连接子还是目标配体片段的定制合成，建议选择能够提供路线设计沟通、随货谱图数据齐全的供应商，缩短从idea到活性验证的周期。

纳孚生物长期承接PROTAC中间体、E3连接酶配体衍生物及各类连接子砌块的定制合成，支持毫克级至克级交付，欢迎交流合作。

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