2, 2-二取代吲哚啉-3-酮的合成

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‍‍‍‍     Hinckdentine A是一种从海岸苔藓植物Hincksinoflustra denticulata 中提取得到的海洋生物碱。该分子具有吲哚啉、己内酰胺、嘧啶结构单元,在药物研发中具有重要的价值,但由于提取过程效率极低,产率仅为0.0005%,其生物活性至今未得到有效的测试,由此引起许多有机合成化学家的关注。McWhorter和Kawasaki教授等人曾分别完成了8位脱溴的外消旋类似物和Hinckdentine A的全合成。Kitamura、Fukuyama等人又通过官能化的N-酰基四氢咔唑的不对称去芳构化实现了(+)-Hinckdentine A的不对称全定制合成


   近日,瑞士洛桑联邦理工学院祝介平教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 上发表文章,报道了一种新的α-氨基酰亚胺和原位生成芳基炔的杂环化反应,用于2,2-二取代吲哚啉-3-酮的合成。他们还利用该方法作为关键步骤,完成了海洋生物碱(+)-Hinckdentine A的不对称全合成。

图1. Hinckdentine A分子的结构及其逆合成分析。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


祝介平课题组一直致力于吲哚啉类多环天然产物的全合成研究。他们对Hinckdentine A分子进行逆合成分析,具有五环稠合结构的目标分子(+)-Hinckdentine A可以由化合物2通过脒的形成、内酰胺化、溴代等一系列反应得到,而化合物2又可以由2, 2-二取代的吲哚啉-3-酮3来制备,化合物3可以由化合物4a与化合物5通过形式上的[3+2]杂环化反应得到,该步骤则受启发于Okuma等人曾报道的化合物4a与化合物8在CsF的作用下经苯炔中间体得到产物9的反应(Chem. Commun., 2011, 47, 5822)。最后,化合物5可以由67通过Michael加成反应得到。


首先,作者对化合物4a与消旋的二取代α-氨基酯杂环化的反应条件进行了筛选,如图2所示,在Okuma等人报道的条件下,反应生成的主要产物是N-苯基取代的产物10a以及少量的吲哚啉-3-酮3a。作者考察了不同的氟源(包括CsF、KF、TBAT、TBAF)以及不同的溶剂(四氢呋喃、二氯乙烷、二氧六环)、反应温度以及添加剂(碱及冠醚),但都无法提高3a的产率。作者想到有可能是化合物5a中NH可作为质子供体,不利于稳定负离子中间体11。因此,作者又尝试了以N-2, 4-二甲氧基苄基保护的氨基酯5b作为底物,但在此条件下还是主要得到未发生环化的产物10b。他们换用化合物4a与内酰胺化合物12反应,希望一步构建三环中间体13,但依然以67%的产率得到N-苯基取代的产物14

图2. 杂环化反应的初步尝试。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


为了引导反应向期望的杂环化过程进行,作者认为提高酯羰基的亲电性可能是解决的方法。利用化合物5存在的氨基乙基侧链,作者选择环状酰亚胺作为中等活性的羧酸前体。令人高兴的是,4a15b之间确实发生了形式上的[3 + 2]环加成反应,生成2, 2-二取代的吲哚啉-3-酮3b目标产物。反应加入3.0当量的CsF,室温下在乙腈中进行,化合物3b以77%的收率分离得到3b。α-氨基酯5和氨基酰亚胺15b的反应活性存在显著的差异,表明杂环化反应对羰基微小的亲电性差异十分敏感。

图3. 反应条件的优化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者随后合成了环状酰亚胺底物1518来考察底物的适用情况,合成步骤包括水解异腈化合物16、Staudinger反应并发生内酰胺化得到1717进行乙酰基保护基修饰得到15,或发生还原胺化、再进行乙酰基保护基修饰得到18

图4. 内酰亚胺底物的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


随后,作者将芳香炔前体4和内酰亚胺底物15或者18混合考察其反应情况,在优化条件下,十几种底物取得了良好到优秀的产率。使用苯炔前体4c-e参与反应时,产物存在区域异构体,符合苯炔中间体环化反应的特性。

图5. 底物适用范围的考察。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


除此之外,作者还对其他活化的羧酸衍生物的反应活性进行探究,底物需要与未保护的α-氨基兼容,非常具有挑战性。可喜的是,α-氨基乙酸三氟乙酯19可成功用于该反应,标准条件下,4a19能以良好收率发生反应,得到相应的吲哚啉-3-酮3o-3r,反应过程中未观察到二酮哌嗪副产物的形成。

图6. α-氨基乙酸三氟乙酯参与的杂环化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


最后,作者利用发展的杂环化方法为关键步骤展开对(+)-Hinckdentine A的全合成研究。首先,化合物6与化合物7通过不对称Michael加成反应得到中间体(S)-21,引入第一个手性中心,(S)-21可通过叠氮基取代、水解、Staudinger反应及内酰胺化等过程得到化合物(S)-17a,并通过X射线单晶衍射确定其构型。(S)-17a通过Boc保护基修饰得到2222在标准的杂环化反应条件下与化合物4a混合,成功构建了关键中间体23。还原23中的硝基后,反应加入原甲酸三乙酯可得到脒2424与甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应,并经1,4-还原得到化合物25,同时亚胺还原为胺。Boc保护基修饰25中的氨基,并发生NBS溴代,可以得到化合物2727在TFA存在的条件下消除Boc保护基,并在碱性条件下形成内酰胺结构,进一步经n-Bu4NBr3溴代得到化合物29。最后,反应在TPAP和NMO存在的条件下氧化29中的氨基,即可得到目标产物(+)-Hinckdentine A,产率为81%,其旋光度数据和核磁波谱表征数据和文献报道一致。

图7. (+)-Hinckdentine A的全合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


——总结——


祝介平教授课题组发展了α-氨基酰亚胺和原位生成芳基炔的杂环化反应。该方法条件温和,具有良好的产率和底物适用性,可用于合成2,2-二取代吲哚啉-3-酮。随后,作者以该反应为关键步骤,完成了海洋生物碱(+)-Hinckdentine A的不对称全合成,证明了该反应的高效与实用性。




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