亲电氟化是碳中心亲核试剂与亲电氟源的组合，以提供有机氟化合物。尽管元素氟和掺入氧 - 氟键的试剂可用于此目的，但它们已经在很大程度上被含有氮 - 氟键的试剂所取代。

介绍

亲电氟化提供了使用碱金属或氟化铵的亲核氟化方法的替代方法以及使用硫氟化物制备有机氟化合物的方法。亲电氟化试剂的开发一直致力于从附着在氟上的原子中除去电子密度; 然而，含有氮 - 氟键的化合物已被证明是最经济，稳定和安全的亲电氟化剂。亲电子NF试剂是中性或阳离子的，并且可以具有sp ² - 或sp ^{3 -}杂化的氮。尽管亲电氟化的精确机制目前尚不清楚，但已开发出高效和立体选择性方法。

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用于有机合成的最常见的氟化剂是N-氟 - 邻苯二甲酰亚胺（NFOBS），N-氟苯磺酰亚胺（NFSI）和Selectfluor。^[1]

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机制与立体化学

流行机制

亲电氟化的机理仍存在争议。问题在于反应是通过S _N 2还是单电子转移（SET）过程进行的。为了支持S _N 2机理，芳基格氏试剂和芳基锂与N-氟 - 邻苯二磺酰亚胺（NFOBS）组合产生相似的氟苯产率，尽管这些试剂参与SET过程的趋势大不相同^[2]。另外，用5-己烯基和环丙基烯醇醚进行的自由基探针实验没有给出任何重排产物。^[3]

（3）

另一方面，预测SET过程中自由基的寿命比甚至最敏感的自由基探针的检测极限短四个数量级。据推测，在电子转移后，发生氟自由基与烷基的立即重组。^[4]

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立体选择性变体

立体选择性氟化可以是非对映选择性的或对映选择性的。非对映选择性方法着重于在亲核基质上使用手性助剂。对于羰基化合物的氟化，手性恶唑烷酮已成功使用。^[5]

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掺入手性亲核试剂的串联缀合物添加已用于合成手性，非外消旋形式的β-氨基α-氟代酯。

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对映选择性方法使用化学计算量的手性氟化剂。金鸡纳生物碱的N-氟铵盐代表了这种类型反应的现有技术。此外，这些试剂很容易从Selectfluor和母体生物碱合成。^[6]

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范围和限制

氟化试剂

亲电子NF氟化试剂包含与氮连接的吸电子基团以降低氟上的电子密度。虽然Ñ -fluorosulfonamides是氟化试剂相当弱，Ñ -fluorosulfon 酰亚胺，如Ñ -fluorobenzenesulfonimide（NFSI），是非常有效的和普遍使用。由二磺酸合成N-氟 - 邻苯二磺酰亚胺（NFOBS）。^[2]

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使用阳离子氮盐增加了亲电氟化的速率和产率，因为阳离子氮从氟中除去了电子密度。N-氟吡啶鎓离子和亚胺离子也可用作亲电氟化试剂。这些盐的抗衡离子虽然不直接参与氟向基质的转移，但是以微妙的方式影响反应性，并且可以使用多种方法进行调节。^[7]

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最合成的铵盐是取代的DABCO双（铵）离子，包括Selectfluor。^[8]这些可以通过烷基化然后氟化容易地合成。二氟型可能最初看起来更有用，只能提供一个氟原子。

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更特殊的亲电氟化试剂，例如含有N-F键的中性杂环，可用于有限范围的基材的氟化。

亲核基质

烯烃的简单氟化通常产生复杂的产物混合物。然而，在亲核试剂存在下的氟化作用干净地进行以产生邻位的烷氧基氟化物。炔烃不用NF试剂氟化。使用表面活性剂促进Selectfluor水溶液与烯烃之间的接触。

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富电子芳族化合物的氟化产生芳基氟化物。这类反应中最常见的两个问题是低邻位 / 对位选择性和脱芳构化（后者对酚类来说是一个特别重要的问题）。^[11]

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烯醇醚和乙二醇是亲核的，足以被Selectfluor氟化。^[12]与其他烯烃类似，共卤化可以通过分离中间体加合物和与亲核试剂反应或原位直接置换DABCO 来完成。烯醇可以在手性氟化剂存在下对映选择性地氟化（参见上文）。

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金属烯醇化物与许多氟化试剂相容，包括NFSI，NFOBS和磺胺类。然而，专用试剂2-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并[ d ]异噻唑1,1-二氧化物在与烯醇锂的反应中始终提供更好的单氟化羰基化合物产率。其他金属烯醇化物提供了大量的二氟化产物。^[13]

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与其他方法比较

尽管使用分子氟作为亲电子氟源通常是最便宜和最直接的方法，但F ₂通常形成自由基并且与CH键反应而没有选择性。需要质子源或路易斯酸来抑制自由基的形成，并且即使存在这些试剂，也只有某些底物以高选择性反应。^[14]处理有毒的气态F ₂需要特殊的设备并且要特别小心以避免与空气或水接触。

（16）

含有OF键的试剂，例如CF ₃ OF，对于单氟化作用比NF试剂更具选择性。^[15]然而，与处理相关的困难及其极端的氧化能力导致它们被NF试剂取代。

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氙二 - ，四 - 和六氟化物是选择性单氟化试剂。然而，它们的不稳定性和高成本使它们不如有机氟化剂那么受欢迎。^[16]

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实验条件和程序

典型条件

尽管使用NF试剂的氟化物不直接使用分子氟，但它们几乎普遍由F ₂制备。正确处理F ₂需要非常小心和特殊设备。^[17]聚（四氟乙烯）（PTFE，也称为特氟纶）反应容器优先于不锈钢或玻璃用于涉及分子氟反应中使用。F ₂与N 2或He的混合物是可商购的并且有助于控制氟的输送速度。温度应保持较低，氟的引入要慢，以防止自由基反应。

示例程序^[18]

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将2-乙酰氨基-3-（4-羟基苯基）丙酸甲酯（400mg，1.68mmol）和3,5-Cl ₂ FP-OTf（632mg，2mmol）在氮气下在10mL干燥CH ₂中搅拌Cl ₂ / MeCN（9：1）。8小时后，通过KI纸试验和TLC证实原料和试剂被消耗。将反应混合物倒入10mL水中，用碳酸氢钠中和，分离各层。用10mL H ₂ O 洗涤有机层，干燥（Na ₂ SO ₄），并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用60％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂。得到标题产物，收率65％（280mg）; 1 H NMR（CD ₃OD）δ1.91（s，3H），2.8-3.0（m，2H），3.67（s，3H），4.59（dd，J = 8.8,5.7Hz，1H），6.77-6.84（m，2H），6.89 （dd，J = 12.9,1.7Hz，1H）; 19F NMR（CD3OD）δ-140.3（t，J = 12Hz）。