在球磨机中进行的反应具有缺乏温度控制和可扩展性的缺点。但是，这可以通过使用双螺杆挤出机来克服。目前，螺杆挤出机已在Aldol缩合、迈克尔反应、亚胺形成反应、Knoevenagel缩合以及多组分和多步反应中得到应用。近日，印度孟买化学技术研究所Shreerang V. Joshi报道了通过双螺杆挤出机进行Biginelli反应的技术，该反应无需使用溶剂，反应具有比常规方法更优异的产率和更短的反应时间。这种优势得益于研磨时良好的混合效率以及副产物（水）的蒸发驱动。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/c9gc00036d）。

首先，作者使用常规方法对3,4-二氢嘧啶-2-(1H)-酮/硫酮进行了合成（Table 1）。作者将芳香醛（2 mmol）、乙酰乙酸乙酯（2 mmol）和尿素或硫脲（2 mmol）的混合物置于圆底烧瓶中并在105-120 ℃油浴中加热搅拌反应。通过优化溶剂和温度，反应最终以76%的产率得到产物。

（来源：Green Chem.）

之后，作者使用双螺杆挤出机在无溶剂条件下对3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮/硫酮进行了合成（Table 2）。操作步骤如下：作者将醛（0.3摩尔）、乙酰乙酸乙酯（0.3摩尔）和尿素或硫脲（1.2摩尔）的混合物放入玻璃研钵中并轻轻混合，使液体试剂吸附在固体尿素或硫脲上。然后，作者将混合物手动加入挤出机的料斗中。挤出在共旋转模式和不同温度下以各种螺杆速度进行，以优化反应。然后在搅拌下，作者将挤出物加入冰冷的水中形成沉淀，再进行真空泵过滤。作者用冷水洗涤沉淀，沉淀经真空干燥和乙醇重结晶得到纯产物。

（来源：Green Chem.）

通过优化，作者将最优参数设定为：120 ℃，螺杆速率50 rpm，此时反应产率可以达到91%。从两种工艺来看，在无溶剂条件下的新工艺具有更优异的产率。作者还观察到，当在烧瓶中反应时，产物的熔点比反应温度更高，这将降低搅拌的效率。根据Le Chatelier的平衡原理，在反应过程中，副产物水在挤出过程中会蒸发，并推动反应向前发展。

（来源：Green Chem.）

接下来，作者使用不同的芳香醛对底物范围进行了评估（Table 3）。当使用双螺杆挤出机时，取代基的性质对反应产率没有显著影响。通过挤出获得的产率也明显高于通过相应的无溶剂批量反应获得的产率。

（来源：Green Chem.）

结论：印度孟买化学技术研究所研究人员使用双螺杆挤出机在无溶剂条件下成功地实现了3,4-二氢嘧啶-2-(1H)-酮/硫酮的高效合成。这种通过研磨进行的Biginelli反应具有比分批方法更优异的产率和更短的反应时间。