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韩丙课题组利用 4-HO-TEMPO 催化的氧化还原策略，实现了环丙醇和肟酯之间的 [3+3] 环合反应，选择性的合成了 2,6-二取代和 2,3,6-三取代的吡啶衍生物。机理研究表明，环丙醇和肟酯通过 TEMPO/TEMPOH 的氧化还原循环分别原位产生该反应的关键中间体——烯酮与亚胺，随后烯酮与亚胺发生 [3+3] 环合反应，生成的二氢吡啶在 4-HO-TEMPO 催化下被过量肟酯氧化芳构化为吡啶衍生物。该方案不仅具有良好的官能团耐受性、高化学选择性以及药物和天然产物结构骨架的后期官能团修饰，也实现了 TEMPO 和 TEMPOH 都为活性催化剂的首例氧化还原反应。

背景介绍

2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化合物（TEMPO）是一种常见的稳定氮氧自由基，由于其具有中间价态，显示出良好的氧化还原性质，可以进一步氧化为氧铵盐物种 TEMPO⁺，也可以经历 1e^-/ 1H⁺ 还原成羟胺 TEMPOH。因此，TEMPO 和 TEMPO⁺ 作为温和的氧化剂，广泛的应用于有机反应中。近年来，将 TEMPO 作为催化剂，使用额外的氧化剂或通过电化学氧化来循环 TEMPO 的氧化策略越来越受到关注。然而，这些催化反应中的都依赖于 TEMPO 或 TEMPO⁺ 的氧化性质，其还原态—羟胺（TEMPOH）对底物的还原，仍很少被研究。据我们所知，TEMPO 催化的氧化还原反应，即 TEMPO 和 TEMPOH 都作为与底物反应的活性催化剂，目前还尚未报道。

吡啶衍生物由于具有重要的药物和生理活性，一直以来受到合成、药物和材料化学家的广泛关注。近年来，α，β-不饱和醛/酮/亚胺和肟酯的 [3+3] 环化反应，被证明是合成吡啶衍生物的有效策略（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 3756–3759; Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 8240–8244; Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 6633–6637）。而这些反应主要集中于金属铜盐催化领域，而非金属促进的该类型的反应很少研究和报导（J. Org. Chem. 2016, 81, 1499–1505）。此外，由于末端烯酮具有不稳定、易聚合等特点，上述反应常用于合成 4-取代的吡啶类化合物。因此，一种互补的化学选择性的合成非  4-取代的吡啶的方法也是迫切需要的。

研究出发点

基于我们课题组长期以来对氮氧自由基促进/催化的杂环化合物合成的研究兴趣（Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 9330–9333; Chem. Commun. 2011, 47, 7818–7820; Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 8816–8820; J. Org. Chem. 2013, 78, 10692−10704; Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 3158–3162; ACS Catal. 2016, 6, 6525–6530; Org. Lett., 2016, 18, 2070–2073; ACS Catal. 2017, 7, 7830−7834; ACS Catal. 2018, 8, 8925−8931; Org. Lett. 2018, 20, 2906−2910），我们猜想 TEMPO 是否可以通过自由基历程氧化环丙醇开环、脱氢产生 α，β-不饱和酮，而自身被还原为 TEMPOH。当反应体系中存在肟酯时，原位产生的 TEMPOH 作为还原剂能否通过 N-O 还原断裂将其还原成相应的亚胺。随后亚胺与前一步骤中产生的烯酮进行 [3+3] 环化，得到二氢吡啶，然后进一步被肟酯氧化得到吡啶衍生物。这样一来，就可以利用 TEMPO 作为氧化还原催化剂，通过 TEMPO/TEMPOH 催化循环，实现环丙醇和肟酯之间的电子和质子转移，最终实现非金属条件下的吡啶衍生物的合成。由于 TEMPO 作为有机催化剂，因此不会造成过渡金属残留，预期该方法将适用于医药中吡啶衍生物的合成。此外，本方法适用于合成 2,6-二取代或 2,3,6-三取代的吡啶，而通过末端烯酮和肟酯的环合则不易获得这些类型的吡啶。

图文解析

为了验证上述的猜想，我们以苯基环丙醇和苯乙酮肟酯为模型底物进行反应条件优化，通过对不同羧酸肟酯、含有不同取代基的 TEMPO、催化剂用量以及溶剂等的筛选得到最优反应条件，即环丙醇 (0.5 mmol)，乙酸肟酯 (2.5 equiv)，4-HO-TEMPO (20 mol %)， DMSO（2.5 mL），在 120 ^oC，氩气氛围下，搅拌 24-36 h。随后对乙酸肟酯的底物适用性进行了考察，如图1 所示。芳基和杂芳基取代的苯乙酮乙酸肟酯都能很好的参与反应，得到预期的吡啶产物。此外，开链和环状脂肪酮衍生的乙酸肟酯也能顺利地与苯基环丙醇反应，以中等到良好的产率得到对应的吡啶。值一提的是桥环肟酯也能很好地兼容该反应。

▲图1. 肟酯的底物范围

随后又对环丙醇的底物适用性进行了考察，如图2 所示。芳基、杂芳基、烷基、环烷基以及杂环取代的环丙醇都能很好的与该催化体系兼容，以中等至优异的产率得到相应的吡啶衍生物。

▲图2. 环丙醇的底物范围

值得一提的是，该反应方法也适合于药物和天然产物复杂分子骨架的后期官能团化修饰（图3）。例如，具有消炎和止痛的药物分子—萘普生和布洛芬衍生的环丙醇在转化过程中顺利进行，以良好的收率，得到了相应的产物 4r 和 4s；含有萜类和甾体类等天然产物结构骨架的环丙醇也很好的兼容该反应体系，得到相应的吡啶衍生物 4t-v。

▲图3. 天然产物和药物分子结构骨架的后期官能团修饰

此外，为了深入了解反应机理，我们分别研究了该催化氧化还原的两个半反应，即 4-HO-TEMPO 对环丙醇的氧化以及 4-HO-TEMPOH 对肟酯的还原。通过控制实验和理论计算，证实 4-HO-TEMPO 可以通过氢原子转移的自由基历程氧化环丙醇开环得到烯酮中间体（图4）。

▲图4. DFT 计算

通过控制实验和循环伏安电化学研究表明 4-HO-TEMPOH 可以通过单电子转移将乙酸肟酯中的 N-O 键还原断裂，产生亚胺自由基和乙酸，前者进一步被 4-HO-TEMPOH 还原为亚胺中间体（图5）

▲图5. 循环伏安

根据控制实验、DFT 计算以及循环伏安研究，我们提出了一个可能的反应机理（图6）。首先，环丙醇 1 和 4-HO-TEMPO 通过氢原子转移（HAT）过程，产生烷氧自由基 A 和 4-HO-TEMPOH。前者随后经历自由基开环，形成 β-羰基烷氧自由基 B；后者被 4-HO-TEMPO 进一步氧化脱氢，得到 α，β-不饱和酮 C。与此同时，4-HO-TEMPOH 通过单电子转移过程（SET）过程将肟酯 2 中的 N-O 键还原断裂，得到亚氨自由基 D，HOAc 和 4-HO-TEMPO。D 进一步从 4-HO-TEMPOH 中提取氢原子，得到亚胺 E 和 4-HO-TEMPO。前者快速互变异构化成烯胺 F，然后亲核加成烯酮 C 得到中间体 G。G 随后环化产生二氢吡啶 H，最终在 4-HO-TEMPO 催化作用下，以过量的乙酸肟酯作为终端氧化剂，氧化芳构化成吡啶 3 或 4。

▲图6. 反应机理

总结与展望

本课题组发展了一种 4-HO-TEMPO 催化的环丙醇和肟酯的氧化还原 [3+3] 环合方法，在非金属和无额外添加剂条件下，简便、高效的合成了一系列吡啶衍生物，反应具有优异的官能团耐受性、高化学选择性、广泛的底物范围和良好的天然产物和药物分子骨架兼容性等优点。该方法不仅首次实现了 TEMPO 催化的氧化还原反应，其中 TEMPOH 和 TEMPO 均为活性催化剂，也拓展了 TEMPO 在有机催化应用中的新领域。

论文DOI：10.1021/acscatal.9b00832