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在研究高价碘介入的二氟烷基化反应中，我们发现了一种特殊的氟效应。该氟效应赋予了二氟烯醇硅醚有别于传统烯醇硅醚的反应性，将烯醇硅醚经典的 α-碳亲核转变为氧亲核。借助该氟效应，我们实现了二氟烯醇硅醚与芳基高价碘的 [3,3]-σ 重排反应，得到了一系列邻位二氟烷基取代的芳基碘衍生物，为含氟药物的开发提供了新的合成子平台。

背景介绍

课题组近年来围绕芳烃的 σ 重排化学开展研究。2017 年，我们首次提出“组装/脱质子”的重排反应模式，实现了芳基亚砜与烷基腈的[3,3]-σ 重排反应（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 4211）。该项研究中，我们发现重排前体中烯酮亚胺的张力释放，可以促进了芳烃 σ 重排过程。基于该 “张力加速效应”，我们进一步发展了芳基亚砜与烯丙基腈的高选择性 [5,5]-σ重排反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201900434），为鲜有报道的 [5,5]-σ重排提供了新的发展思路。此外，借助 “张力加速效应”，我们发展了芳基高价碘与 α-锡基腈的高速 [3,3]-σ重排反应，为解决芳基高价碘重排反应中的选择性问题提供了新的思路（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 9078）。

近日，我们与中国科学院大学汪志祥课题组合作， 发展了基于“氟效应”的芳基高价碘 σ 重排反应，实现了芳基高价碘邻位二氟烷基化的过程（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201900745）。

研究出发点

芳基高价碘作为氧化剂可以实现烯醇硅醚的氧化自偶联（图1a），也可以实现烯醇硅醚与亲核试剂的交叉氧化偶联（图1b）。最初，我们希望参考文献报道的反应模型，通过芳基高价碘与二氟烯醇硅醚作用，使二氟烯醇硅醚的极性得以反转，并以烯丙基硅亲核试剂捕捉极性反转的二氟烯醇硅醚，实现二氟烯醇硅醚与烯丙基硅的氧化偶联（图1c）。然而，我们并没有得到预期产物，反而以中等收率分离得到了氧化剂芳基高价碘与烯醇硅醚的偶联产物（4aa）（图1d）。随后，我们对这一意外发现开展了深入研究。

▲ 图1. 课题来源（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图文解析

通过条件优化，邻二氟烷基化碘苯（4aa）的产率可以提高到 83 %（图 2）。值得注意的是，该反应能够在 -78 °C 的条件下以极短的时间内（10 s）完成。为了方便操作，我们统一将反应时间设定为 5 min。在最优条件下，我们研究了不同烯醇硅醚的反应性（图 2）。有意思的是，当我们将研究对象扩展到了非氟或单氟取代的烯醇硅醚（2b-2e），以及烷基或烷氧基二氟烯醇硅醚（2f,2g）（图2），反应均不能得到相应的二氟烷基化产物。而以三氟甲基二氟烯醇硅醚（2 h）作为底物，我们得到了相应的邻位二氟烷基化产物 4ah（52 % NMR yield）。

▲ 图2. 不酮烯醇硅醚与芳基高价碘的反应（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

中国科学院大学汪志祥课题借助理论计算进行了机理研究。发现该反应主要由两步构成，包括芳基高价碘与二氟烯醇硅醚组装，形成重排前体 IM1，以及随后的重排反应给出产物（图3a）。有意思的是，在研究不同种类烯醇硅醚对芳基高价碘的亲核取代中，发现二氟取代基使得二氟烯醇硅醚（2a, 2h）有别于其他种类烯醇硅醚（2b-2g），亲核位点由传统的碳亲核，转变为氧亲核（图3b）。因此，二氟烯醇硅醚（2a, 2h）能够有效通过过渡态 TS1-like，构建重排前体 IM1，进而通过 [3,3]-σ 重排，给出相应的产物。理论计算的结果与实验的结果高度吻合（图2和图3b）。

▲ 图3. DFT 计算（kcal/mol）（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，我们对底物适用范围进行了研究（图 4）。我们发现，该方法具有高度地官能团兼容性以及较宽的底物适用范围。卤代烷烃、卤代芳烃、羰基官能团、氰基、酰胺、酯、醚、硝基等官能团都能被反应很好地兼容。反应放大到克级别后，仍然能保持较高收率（76 %）。优异的官能团兼容性以及克级制备能力，为反应的后续应用奠定了基础。此外，我们还对产物进行了一系列衍生化研究，制备了几种二氟烷基化的药物或生物活性分子，展示了该项研究在含氟药物开发中的潜质（图5）。

▲ 图4. 底物适用范围（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

▲ 图5. 产物的合成应用（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结与展望

本文利用特殊的 “氟效应”，发展了芳基高价碘与二氟烯醇硅醚的σ 重排反应，实现了芳基高价碘的邻位二氟烷基化。该项研究为 σ 重排反应化学与有机氟化学架起了一座桥梁。浙师大黄鑫老师、硕士研究生张亚鸽、中国科学院大学博士研究生张超深，为本论文共同一作。

课题组介绍

彭勃博士， 2004 年本科毕业于南京理工大学，2010 年博士毕业于大连理工大学，随后在德国马普研究所和美国伊利诺伊大学香槟分校开展博士后研究，2015 年任浙江师范大学“钱江学者”特聘教授，2016 年入选浙江省 151 人才工程第一层次。目前，课题组专注于芳烃的σ重排化学的研究。先后发现适用于芳烃 σ 重排的“张力加速效应”和本文探讨的“氟效应”。

▲ 共同第一作者：黄鑫，张亚鸽，张超深；共同通讯作者：彭勃，汪志祥

通讯单位：浙江师范大学，中国科学院大学              

DOI：10.1002/anie.201900745