▲第一作者：熊骞；通讯作者：冯小明；

DOI: 10.1038/s41467-019-09904-5

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冯小明教授课题组首次成功报道了 Mg(OTf)₂/L-RaPr₂ 催化的异氰和丙二酸亚烷基酯分别与 TMSN₃ 或者非活化异喹啉的不对称多组分反应。通过调节反应条件，可以得到较好收率和对映选择性的三组分四氮唑衍生物（up to 93% yield, 97:3 er），四组分 (up to 99% yield, 95.5:4.5 er) 四氮唑衍生物以及直接去芳香化的二氢异喹啉衍生物 (up to 93% yield, 99:1 er)。

研究背景

异氰多组分反应是构建杂环化合物最有效的方法之一，因此，发展有关异氰的不对称多组分反应具有重要意义。众所周知，异氰作为一类非常重要的有机合成子，它所参与的多组分反应更具有功能性和多样性，但是不对称异氰多组分反应极具挑战性，并且大多数研究集中在醛，酮和亚胺作为亲电试剂的 Passerini 和 Ugi 反应上（Acc. Chem. Res. 2018, 51, 1290–1300; Science 2018, 361, 1072–1073）。虽然通过异氰多组分反应获取 1,5-二取代四氮唑和 1,2-二氢异喹啉衍生物的报道很多，但是 1,5-二取代四氮唑的不对称合成仅仅只有王梅祥和祝介平小组的一例报道，底物范围也局限在烷基醛作为亲电试剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9454–9457），并且 1,2-二氢异喹啉衍生物的不对称合成依然一片空白。

▲图一，手性双氮氧/镁配合物催化异氰和丙二酸亚烷基酯的不对称多组分反应

基于课题组前期工作的启发（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 4032–4035; Chem. Sci. 2016, 7, 4736–4740），作者推测合适的烯烃可以作为亲电试剂通过路易斯酸与手性双氮氧配体配合物所活化（Acc. Chem. Res. 2011, 44, 574−587; Org. Chem. Front. 2014, 1, 298−302; Acc. Chem. Res. 2017, 50, 2621−2631; Chin. J. Chem. 2018, 36, 791–797）实现一些异氰的不对称多组分反应。（图一）

图文解析

❖反应条件的优化

^a Unless otherwise noted, all reactions were carried out with 1a (0.10 mmol), 2a (0.12 mmol), 3a (0.10 mmol) and Mg(OTf)₂/L-RaPr₂ (1.0:1.0, 10 mol%) in CH₂Cl₂ (1.0 mL) at 35 °C for 3 h. ^b Isolated yield. ^c Determined by CSP-HPLC analysis. ^d Carried out with 1a (0.20 mmol), 2a (0.24 mmol), 3a (0.20 mmol) and Mg(OTf)₂/L-RaPr₂ (1.4:1.0, 10 mol%) in CH₂ClCH₂Cl (1.0 mL) at 30 °C for 3 h. ^e -40 °C for 7 days. ^f With 5 Å MS (10 mg) as the additive. ^g Carried out with 1a (0.10 mmol), 2a (0.15 mmol), 3a (0.15 mmol), 5 Å MS (10 mg) and Mg(OTf)₂/L-RaPr₂ (1.0/1.5, 10 mol%) in CH₂Cl₂ (1.0 mL) at -40 °C for 2 days, then -20 °C for 3 days.

▲图二，反应条件优化

作者以 2-萘基异氰1a，TMSN₃(2a) 以及丙二酸亚烷基酯3a 为模板底物进行条件筛选；在最初的筛选中，作者发现金属对产物的生成有很大的影响，除了 Mg(OTf)₂ 外，其它金属盐反应体系都非常复杂。同时，对配体，配体和金属的比例以及温度的考察后，发现这些都是影响产生三组分产物和四组分产物化学选择性的重要因素。最终，通过一系列的条件优化后，四组分的最优条件为：Mg(OTf)₂ (14 mol %)  和 L-RaPr₂ (10 mol %) 作为催化剂，二氯乙烷作为溶剂在 30 °C 下反应 3 小时，可以以 91 % 的收率，94.5:5.5 er 的对映选择性得到产物 5a。三组分的最优条件为：Mg(OTf)₂ (10 mol%) 和 L-RaPr₂ (15 mol%) 作为催化剂, 5 Å 分子筛作为添加剂，二氯甲烷作为溶剂在 -40  °C 下反应 2 天，然后在 -20 °C 下反应 3 天可以以 91 % 的收率，95:5 er 的对映选择性得到产物 4a。（图二）

❖合成三组分四氮唑的底物扩展

▲图三，通过三组分合成四氮唑的底物扩展

在最优条件下，作者对通过三组分合成四氮唑进行了底物扩展（图三），发现随着丙二酸亚烷基酯的酯基变化，对映选择性变化不大。然而，β-环状烷基取代基对反应活性和对映选择性有明显的影响，从六元环到三元环，收率和对映选择性均降低。其它直链或支链脂肪族取代的化合物均可以得到良好的收率以及稍低的对映选择性。

值得注意的是，当底物是芳基取代的丙二酸亚烷基酯时，活性会大大降低。于是，作者通过优化反应条件【Mg(OTf)₂ (10 mol%) 和  L-RaPr₂ (10 mol%) 作为催化剂, 5 mL水作为添加剂，二氯甲烷作为溶剂在 30 °C 下反应 2 天】对芳基取代的底物进行了考察，发现各种取代的芳基和萘基底物均可以得到中等的收率和对映选择性。最后，作者通过产物 4i 的单晶数据确定其产物的绝对构型为（S）。（图三）

❖合成四组分四氮唑的底物扩展

▲图四，通过四组分合成四氮唑的底物扩展

紧接着，作者也在通过四组分合成四氮唑的最优条件下进行了底物扩展，发现无论烷基还是芳基取代的丙二酸亚烷基酯均可以得到优秀的收率和中等的对映选择性。值得注意的是，取代基主要影响的是对映选择性，而对收率影响不大。在底物扩展中，作者发现了产物有旋转受阻的现象，随着取代基的变化，受阻现象也十分明显。其中，烷基取代产物比芳基取代产物有着更明显的受阻现象。同时，作者也发现异氰取代基对三，四组分产物的生成有着关键的影响：当对位为强吸电取代基时，在四组分最优条件下，只能分离纯化得到三组分产物；当对位为强供电基时，在三组分最优条件下，也只能拿到四组分产物。最后，作者也通过产物 5a 单晶确定了产物的结构。（图四）

❖合成1,2-二氢异喹啉衍生物的底物扩展

▲图五，合成 1,2-二氢异喹啉衍生物的底物扩展

为了更进一步拓展所发展方法学的价值，于是在稍微优化反应条件的情况下，作者也成功实现了非活化异喹啉的去芳香化不对称多组分反应。在优化的条件下，对底物进行了扩展，发现芳基取代的丙二酸亚烷基酯对收率和对映选择性影响不大，均可以取得很好的结果。当取代基为烷基时，收率和对映选择性会降低很多。对异氰取代基进行考察时，发现烷基异氰取代基的位阻对对映选择性影响很大，其中异氰基乙酸甲酯没有手性控制。同时，芳基异氰也可以得到中等收率和对映选择性的产物。对异喹啉的考察时发现，不同取代基的异喹啉对反应活性影响很大，但是对映选择性有进一步的提高。最后，作者通过产物 8a 的单晶数据确定其产物的绝对构型为（2S, 10bS, E）。（图五）

❖控制实验以及机理的提出

▲图六，控制实验以及机理的提出

为了更加清楚的了解整个反应过程以及机理，作者做了一些控制实验。首先，作者进行了氘代实验，当加入氘水时，发现产物中含有一定量的氘氢，同时发现产物的氘氢比例可以在柱层析的硅胶中变化。这些结果不仅表明质子来自痕量的水，而且还突显出了水对反应路径的显著影响。当在优化的四组分条件下，分别只加入其中两种原料时，作者发现只加入 1a 和 3a 的反应体系特别复杂，且 1a 和 3a 完全消失，而其它两种情况的体系没有明显的变化。这些结果表明，该反应是由手性路易斯酸催化异氰 1a 加成到 3a 引发的。最后，作者也同时加入等量的不同电性的异氰，发现最后的主要产物是具有供电基的四组分产物，同时通过高分辨也检测到其它交叉的三，四组分的分子离子峰。这些结果再次说明，异氰与丙二酸亚烷基酯生成的中间体参与了三组分反应和四组分反应的初始步骤。最后作者基于以上的控制实验和前期工作提出了可能的机理。（图六）

总结

冯小明课题组报道了首例手性双氮氧-路易斯酸配合物催化的简单异氰对 C=C 键加成引发的几种异氰不对称多组分反应，为手性 1，5-二取代四氮唑和 1，2-二氢异喹啉的合成提供了一种直接而有效的途径。一方面，通过反应条件的控制，作者可以精准的分别得到三，四组分的四氮唑产物；另一方面，在非活化异喹啉对映选择性 [3+2] 环化反应的例子中，成功地将异氰加成到 C=C 键上而得到的两性中间产物作为 1,3-偶极子，进一步得到了稠合的手性多环 1,2-二氢异喹啉衍生物。作者在这项研究中的发现有望激发对异氰不对称多组分反应的进一步探索。将该催化剂系统应用于其他的异氰多组分反应上也在进一步的研究中。

作者简介

刘小华，四川大学化学学院教授，博士生导师。2009 年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第二完成人）；2011 年获教育部新世纪优秀人才计划资助；2012 年获国家自然科学基金委优秀青年基金资助；2012 年获国家自然科学奖二等奖（第二完成人）；2013 年入选四川省学术和技术带头人后备人选；获霍英东青年教师基金资助；2013 年获德国 Thieme 出版社Thieme Chemistry Journals Award 2013；2014 年获四川大学“唐立新青年科技之星奖”一等奖；2015 年获第二届中组部青年拔尖人才资助，享受国务院政府特殊津贴专家；2016 年获 Asian Core Program / Advanced Research Network Lectureship Award；2016 年 获国家杰出青年科学基金资助；2016 年获四川大学青年科技人才奖； 2017 年国家百千万人才工程入选者和有突出贡献中青年专家。2018 年获第六届中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖；2018 年获第十五届中国青年女科学家奖。

冯小明，四川大学化学学院教授，博士生导师。2002 年获国家杰出青年科学基金资助，四川省有突出贡献优秀专家称号；2004 年入选四川省学术与技术带头人和获国务院政府特殊津贴；2005 年入选教育部长江学者特聘教授；2007 年获宝钢优秀教师奖，人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选；2008 年获教育部“长江学者和创新团队发展计划”创新团队资助（学术带头人）；2010 年获国家创新研究群体资助（学术带头人）；2012 年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人），2013 年当选中国科学院院士。2016 年获中国化学会“手性化学奖”，2018 年获中国化学会黄耀曾金属有机化学奖，2018 年获第三届“未来科学大奖物质科学奖”。

冯小明课题组针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题，进行系统深入的研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成多种新型手性配体和催化剂，获得了具有原创性和特色的优势手性催化剂，实现了一些重要不对称反应，如第一例不对称催化 α-取代重氮酯与醛的反应，被国外人名反应专著冠名为 Roskamp-Feng 反应，为一些重要生理活性手性化合物的合成提供了有效的方法。现已在 Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci. 等刊物上发表论文 380 余篇。研究成果入选了“2011年中国高等学校十大科技进展”，中科院2012《科学发展报告》和《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编》，2012 年获国家自然科学奖二等奖。