（来源：J. Am. Chem. Soc.）

近年来，为避免活性有机金属试剂的使用，两种亲电试剂之间的还原交叉偶联已成为简洁高效地合成生物活性分子的实用方法（Figure 1B）。尽管在该领域已有大量的方法被报道，但绝大多数方法都需使用芳基卤化物或拟卤化物。与芳基（拟）卤化物的活化相反，C(sp²)-SMe键的活化需要高度亲核的催化剂，这将导致副反应的发生。此外，SMe阴离子与金属中心的紧密结合会阻碍催化转化的进行。近日，德国马普煤炭研究所Josep Cornella课题组解决了上述难题，他们通过Ni催化活化C-SMe键实现了杂芳基硫醚与多种仲烷基溴的催化还原交叉偶联反应。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b13534）。

研究初期，在Ni催化剂和还原剂的存在下，作者以甲基硫醚1和CyBr 2为模型底物考察了偶联反应的可行性。通过对碱、还原剂、温度等条件的筛选，作者发现以NiBr₂·diglyme和dppf作催化剂、锌（2.5当量）作还原剂、K₂HPO₄（2.0当量）作碱、1和2在DMA中100 ℃下进行还原偶联反应，可以72%的收率得到目标产物3（Table 1，entry 1）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，在最优反应条件下，作者考察了底物的适用范围（Table 2）。含多种官能团的苯并噻唑衍生物（如氰基、氟、酯基等）都是合适的底物，并能以极好的收率得到相应的产物4-11。多种杂环底物（如2-吡啶、2-喹啉、1-异喹啉、2-嘧啶和3-哒嗪）同样可以顺利反应得到偶联产物12-19，且收率较好。

此外，化合物1能与各种烷基溴化物偶联。4、5和7元环烷基（20-22）以及双环降冰片基溴化物（23）都能以良好的收率得到偶联产物。天然胆固醇衍生的多环溴化物也是合适的底物（27）。随后，作者还考察了各种非环状溴化物的底物范围，含（杂）芳族基团、酯基、保护醇和氨基的二级溴化物（28-36）都与反应体系兼容。遗憾的是，反应不能兼容叔烷基溴化物。此外，其它带有较长烷基链的硫醚（37、38）也是合适的底物。重要的是，当底物为双芳基硫醚39时，C-S裂解高区域选择性地发生在苯并噻唑骨架上。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者进一步研究了该偶联反应的可扩展性。在10 mmol规模下，1和2成功地以克级规模制备出偶联产物，且收率良好（Figure 2A）。为证明该方法的实用性，作者将其应用于苯并噻唑核的修饰（Figure 2B）。经还原烷基化后，苯并噻唑硫醚40可经Ni催化的Sawamura胺化进一步得到41，收率为81%。哌啶基衍生物也可以选择性地与40反应，且收率较好（71%）。随后，作者还利用C-F胺化引入一种更亲核的伯胺，无需进一步优化，反应便可以43%的收率得到产物42。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者开发了镍催化杂环甲基硫醚（C(sp²)-SMe键）的直接烷基化方法。该方法官能团耐受性高且底物范围广泛。将C(sp²)-SMe键成功应用于还原交叉偶联也为利用其他具有挑战性的偶联体提供了借鉴。