烯烃的双卤化反应是一个典型的亲电加成反应，在卤代天然产物的合成中起着至关重要的作用。该反应的非对映选择性能得到很好地控制，但其对映选择性的控制仍然面临巨大挑战。而且，对于不对称双卤化反应来说，底物烯丙基官能团化是合成高对映选择性二卤化物的必要条件。在上述研究背景的基础上，比利时布鲁塞尔自由大学Ulrich Hennecke课题组报道了新型金鸡纳生物碱衍生的有机催化剂（Figure 1）催化非官能团化烯烃的不对称双卤化反应。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201901777）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1,2-二氢萘3a作为模板底物对反应条件进行优化（Table 1）。对催化剂、氯源等条件进行筛选后，作者发现以10 mol% 1a或2a为催化剂，1.2 equiv DCDMH为亲电卤化剂，1.0 equiv TES-Cl为氯源，CHCl₃/hexane（1:1）为溶剂，在-60 °C条件下反应48 h，反应能以较高的收率和良好的对映选择性得到目标产物。

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紧接着，在最优反应条件下，作者考察了不对称双卤化反应的底物范围（Scheme 1）。各种芳环取代的二氢萘衍生物、2-甲基-1,2-二氢萘、2-取代的苯并环丙烯、苯并环庚烯、二氢喹啉、2H-苯并吡喃等杂环化合物均能较好地适应反应条件，可以中等至优秀的收率和中等至良好的对映选择性得到相应产物。而无取代的苯并环丙烯则只能以较低的对映选择性和非对映选择性得到相应产物。

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紧接着，作者考察了链状1-芳基-2-烷基烯烃的反应情况（Scheme 2）。不论是1a还是2a作为催化剂，(E)-5a均能以中等的收率得到外消旋的非对映异构体混合物。1a作为最优催化剂催化(Z)-5a或(Z)-5b的不对称双卤化反应，能以优秀或良好的收率得到非对映异构体混合物，但只有通过反式加成得到的顺式非对映异构体的对映选择性较高。这些实验数据表明，Z构型的烯烃对该反应对映选择性的控制起着至关重要的作用，且只有通过反式加成得到的顺式非对映异构体的对映选择性高。同时，数据表明催化剂对该反应的非对映选择性有一定的影响。

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为了更好地阐明反应机制，作者又进一步做了一系列对照实验（Scheme 3）。作者使用NBu₄Br代替TES-Cl，发现几乎无反应发生。若改用NBu₄Cl/NBu₄Br（85:15），反应则能以较高的对映选择性得到二氯化物以及少量外消旋混合物7。若采用KHF₂和冠醚替代TES-Cl，同时降低温度，反应能以优异的收率和较高的对映选择性得到产物8。相同的条件下，即使升高温度，3j也能以较高的收率和对映选择性得到产物9。这些实验表明，催化剂1a/2a与DCDMH的结合可促进烯烃与氯代亲电试剂发生不对称加成反应，生成的手性中间体能与氯化物等亲核试剂反应，得到高对映选择性产物。紧接着，作者通过密度泛函理论（DFT）研究阐明了该反应的中间体为阳离子中心与氯取代基之间通过弱相互作用形成的苯基碳正离子型结构，而不是传统的氯鎓离子。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：比利时布鲁塞尔自由大学Ulrich Hennecke课题组报道了新型金鸡纳生物碱衍生的酞嗪催化剂催化非官能团化烯烃的不对称双卤化反应，能以中等至较高的收率和对映选择性得到相应产物。