碳卤（类卤）键的催化羧基化反应是利用二氧化碳合成羧酸及其衍生物的有效途径，此类反应主要依赖于过渡金属催化剂对C-X键的氧化加成以形成亲核性有机金属中间体。在已报道的反应中，通常利用氯、溴、碘代物及酯类化合物为原料，有机氟化物由于碳氟键较高的键能通常难于发生氧化加成，因此脱氟羧基化仍然是一个很大的难题。近日，南京工业大学先进化学制造研究院冯超教授课题组通过可见光氧化还原/钯共催化，实现了偕二氟烯烃的脱氟羧基化反应，得到高附加值的α-氟代丙烯酸类化合物。相关成果在线发表于Chem. Sci.（DOI: 10.1039/C9SC01336A）。

冯超教授课题组成立以来一直致力于有机氟化学领域合成新方法的研究。目前已经在偕二氟烯烃脱氟官能化、氟亲核加成诱导官能化等方面取得了诸多进展。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文近30篇，包括Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci.等。课题组目前有教授1名、副教授1名、博士后1名、在读博士研究生4名、硕士研究生13名。

可见光氧化还原/钯共催化的偕二氟烯烃脱氟羧基化反应

卤代烃的脱卤羧基化反应是一种重要的二氧化碳转化方式，可用于各类羧酸的合成。但是有机氟化物的脱氟羧基化反应报道较少，目前仅限于少数当量碱金属参与的反应。而可见光氧化还原及过渡金属共催化作为一种新颖且强大的合成策略，由于其绿色、高效的特点，越来越多地被应用到羧基化反应中。例如，日本东京工业大学的岩泽伸治教授近期发展的可见光氧化还原促进的钯催化溴/氯代芳烃脱卤羧基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9467），以及德国雷根斯堡大学的Burkhard Kӧnig教授报道的可见光氧化还原/镍共催化的氯/OTf代芳（烷）烃的羧基化反应。这些反应仍通过过渡金属催化剂对C-X键的氧化加成形成关键的亲核性有机金属中间体，同时可见光氧化还原催化在反应中起到了还原剂的作用，避免了以往反应中当量有机锌/镁试剂、锰粉、锌粉等还原剂的使用，大大提高了反应的官能团兼容性并减少了废弃物的产生（图1A）。此外，可见光促进的碳氟键活化也成为有机氟化物脱氟官能化的一种重要手段，例如德国海德堡大学的A. Stephen K. Hashmi教授于2016年报道的可见光促进的偕二氟烯烃脱氟胺甲基化反应（图1B）。基于这些报道，本文进一步通过可见光氧化还原/钯共催化成功实现了偕二氟烯烃的脱氟羧基化反应（图1D）。该方法提供了一种与传统方法（图1C）截然不同的合成α-氟代丙烯酸类化合物的途径。

图1. 通过可见光氧化还原/钯催化实现的偕二氟烯烃脱氟羧基化反应

（来源：Chem. Sci.）

作者首先以联苯取代的偕二氟烯烃为模板底物对反应条件进行了筛选，反应在最优条件下以97%的收率得到目标产物α-氟代丙烯酸2a。为了考察该方法的适用范围及官能团兼容性，作者考察了一系列含有不同取代基的芳基偕二氟烯烃底物（图2）。在联芳基取代偕二氟烯烃作为底物时，作者对甲氧基、三氟甲氧基，以及吡唑、萘环等取代基进行了考察，这些底物均能顺利进行反应。接着，作者也考察了稠环芳烃取代的底物，发现萘环、二苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚在反应中都能够很好地兼容。此外，作者还对苯基偕二氟烯烃中苯环上不同的取代基进行了研究。实验结果表明，多种拉电子取代基，包括三氟甲基、酰胺、砜基、酯基、腈基均能够以中等至较好的收率得到目标产物。最后，作者还研究了二取代偕二氟烯烃在反应中的应用，发现在具有一个芳基取代的同时另一取代基可以是多种烷基，双键以及杂原子取代对反应效率没有明显影响。

图2. 底物适用范围研究

（来源：Chem. Sci.）

通过进一步探索亲电试剂的类型，作者发现该方法还适用于对芳香酮中羰基的加成（图3），在加成反应结束后得到的醇产物会经历脱水过程得到氟代的共轭二烯产物。这一结果表明该反应策略在偕二氟烯烃脱氟官能化方面还有着更大的潜力。

图3. 芳香酮作为亲电试剂的研究

（来源：Chem. Sci.）

最后，为了研究该反应的机理，作者进行了多个控制实验进行验证。首先，以2-(2-氟-2-溴乙烯基)萘为底物，在当量Pd(PPh₃)₄存在下进行脱溴羧基化反应，结果未能得到产物，因此排除了偕二氟烯烃底物通过碳氟键氧化加成进行羧基化的可能（图4a）。其次，在反应中加入自由基抑制剂TEMPO和BHT均使得反应收率大幅降低，表明了反应中可能有自由基中间体参与（图4b）。再次，将标准反应条件中的CO₂换为N₂，同时加入Hantzsch ester可以得到脱氟氢化的产物，进一步证明了氟烯基自由基的存在（图4c）。最后，作者通过添加重水的实验排除了羧基化经氟烯基负离子进行的可能性（图4d）。

图4. 反应机理研究

（来源：Chem. Sci.）

图5. 可能的反应机理

（来源：Chem. Sci.）

根据文献报道和实验结果，作者推测反应机理如下（图5）：偕二氟烯烃1被还原态光催化剂单电子还原产生自由基负离子A，其被钯催化剂B捕获生成氟烯基钯中间体C；随后经二氧化碳配位、碳氧双键插入得到羧基钯中间体E；最后，E经光催化剂介导的单电子还原得到羧基化产物2，同时重新形成活性钯催化剂B。关于反应产物的Z/E选择性，作者认为由钯催化剂捕获氟烯基中间体形成C的过程是可逆的，因此Z-或E-构型中间体C进行羧基化反应的相对速率决定了产物的构型比例，而E-氟烯基钯相对较快的羧基化速率导致了通常较高的Z式产物比例。

综上，冯超教授课题组通过可见光氧化还原/钯共催化实现了偕二氟烯烃的选择性脱氟羧基化反应。该方法利用可见光氧化还原催化独特的反应性实现了传统方法难以实现的碳氟键断裂，同时利用钯催化剂捕捉形成的氟烯基自由基形成亲核物种氟烯基钯，此外可见光氧化还原催化过程还可还原高价钯中间体重新生成活性的零价钯催化剂，显示了可见光氧化还原与过渡金属共催化在发展新的合成方法学方面强大的作用。

这一成果近期发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/C9SC01336A），文章作者为：Chuan Zhu，Yu-Feng Zhang，Ze-Yao Liu，Lu Zhou，HaidongLiu，Chao Feng。研究工作得到了国家青年千人计划、江苏省特聘教授项目、国家自然科学基金项目（21801131及21871138）和江苏省自然科学基金项目（BK20170992及BK20170984）的资助。