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铁在分子催化中的应用非常广泛且极具吸引力，因为铁便宜、低毒，也是地壳中最丰富的3d金属。尽管铁催化的交叉偶联反应取得了很大进展，但目前这些反应仍充满重大挑战，尤其是偶联底物通常需要预官能化以及会产生化学计量的副产物，因此发展更为原子和步骤经济的偶联策略是尤为必要的。近年来，地球丰富的铁催化的C-H活化已日益成为一种用于其他惰性C-H键的可持续转化的有效工具。尽管有机金属铁催化的C-H官能化已取得了显著的发展，但由于铁催化的高度复杂性，相关的机理解释仍然很少。近日，德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组在温和条件下首次实现了铁催化三唑-酰胺的C-H/N-H炔烃环化，并且通过光谱学、动力学、计算等手段首次阐明了铁催化C-H活化反应的机制。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，（DOI: 10.1002/anie.201904110）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
研究初期，作者以苯甲酰胺1a与炔丙基乙酸酯2a为模型底物对铁催化的C-H/N-H活化反应进行条件筛选。即使在室温下，多种铁(II)和铁(III)预催化剂都能实现炔烃的高效环化，并以较高收率得到目标的异喹诺酮3aa（entries 1-5）。将炔丙基乙酸酯2a的加载量降至2当量时，反应效果最佳，收率为85%（entry15）。对照试验证明了铁催化剂和配体的重要性。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
得到最优反应条件后，作者考察了多种TAH-苯甲酰胺1的普适性（Scheme 1a）。苯环邻间对位连有吸电子、给电子取代或卤素的底物都能以高化学选择性得到所需的产物3aa-3va。杂环噻吩和萘环衍生物也是可行的底物（3wa和3xa），而烯烃1y得到目标的吡啶酮产物3ya。
接着，作者考察了多种炔丙基乙酸酯2的适用范围（Scheme 1b）。连有给电子或吸电子基的炔丙基乙酸酯都能顺利得到相应的异喹啉酮3ab-3aj，收率为35%-88%。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者用同位素标记的底物[D]5-1e或[D]5-1a进行C-D/N-H官能化，无论是独立或竞争实验，都没有观察到动力学同位素效应（kH/kD=1.1），这表明 C-H键易于裂解（Scheme 4a和4b）。此外，氘标记的底物[D]5-1a导致产物[D]n-3aa的邻位发生明显的H/D交换，这再次支持该C-H活化反应是可逆的（Scheme 4c）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，基于详细的实验和计算研究，作者提出了可能的反应机理（Scheme 5）。作者推测该铁(II)催化的C-H/N-H环化反应最初由C-H活化引发，形成了环金属化的铁物种A。其与底物2a配位后，中间体B经历快速迁移插入得到复合物C，然后经乙酸酯的C-O键断裂形成了能量上有利的丙二烯中间体复合物D。随后，丙二烯部分插入N-Fe键形成环状铁络合物E。最后，中间体E经质子去金属化得到所需的产物3aa，并使得活性铁催化剂再生。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：作者首次报道了铁催化炔丙基乙酸酯的C-H活化/环化反应，并对其进行了详细的机理研究。该C-H官能化策略在室温和没有外部氧化剂的情况下可以高效地进行。另外，多功能的铁催化剂也为异喹诺酮的制备提供了便利途径。
（文章来源：www.chembeango.com）
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