硝基烷烃广泛存在于天然产物和具有生物活性的化合物中，同时也是有机合成中常见的中间体，通过简单的还原反应或氧化反应可转化为胺和烷烃（Figure 1）。因此，硝基烷烃广泛用于不对称Michael反应、aldol反应以及Mannich反应，但关于硝基烷烃的反应一直存在C-和O-烷基化的选择性问题。随着时代的发展，过渡金属（如Cu和Ni）催化硝基烷烃的自由基反应可成功解决该选择性问题，但该类过渡金属催化的反应底物仅局限于伯硝基烷烃和α-溴酰胺，且到目前为止还没有关于过渡金属催化伯苄基硝基烷烃或仲苄基硝基烷烃的烷基化反应。过渡金属Pd可成功实现伯硝基烷烃和仲硝基烷烃的C-烷基化反应（Scheme 1a），但仲苄基硝基烷烃易发生O-烷基化反应（Scheme 1b）。因此，仲苄基硝基烷烃的C-烷基化反应仍然面临巨大挑战。在上述研究背景的基础上，美国斯坦福大学Barry M. Trost课题组开发了Pd和二苯基膦苯甲酰胺配体（Figure 2）催化仲苄基硝基烷烃的不对称C-烷基化反应，合成一系列四取代手性叔硝基烷烃（Scheme 1c）。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201904034）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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以苄基硝基烷烃1和烯丙基甲基碳酸酯2为模板底物，作者通过对配体、溶剂的反复筛选，发现该C-烯丙基烷基化反应能顺利进行，但只能以中等的对映选择性得到相应产物（Scheme 2）。而且，2-取代碳酸酯的反应不能得到相应产物。因此，作者想要增强不对称脱羧烯丙基烷基化反应的动力学过程，从而提高反应的对映选择性（Scheme 3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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以4为模板底物，通过对底物、配体和溶剂等反应条件的反复筛选，作者确定最优反应条件为（Table 1&2）：2-取代硝基酯4c为底物，2.5 mol% Pd₂dba₃•CHCl₃和7.5 mol%手性络合物L1为催化剂，乙酸乙酯为溶剂，在-78 ℃反应一段时间后，移至4 ℃反应，能以87%的收率和87%的对映选择性得到相应产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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其中，α-芳基硝基酯的制备步骤为（Scheme 4）：在逐渐升温的条件下，硝酸锂盐6和烯丙基酰基咪唑7可迅速反应生成硝基酯8。然后，8和芳基碘盐发生α-芳基化反应可生成Pd-DAAA底物4。

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在最优反应条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察（Table 3）。α-乙基取代和更大体积的β-甲硅烷基甲硅酯取代的硝基酯均能较好地适应反应条件，能以优秀的收率和对映选择性得到相应产物。各种芳基取代、吡啶取代以及2-萘基取代的硝基酯也具有良好的耐受性，能以良好至优秀的收率和对映选择性得到相应产物。其中，给电子芳基取代的硝基酯的反应收率会略有降低，主要是因为该反应的O-烷基化副产物会增多。此外，无取代的烯丙基酯只能以良好的收率和对映选择性得到相应产物，而2-溴芳基取代的烯丙基酯则只能以较低的收率得到相应产物。

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为了证明该反应的应用潜力，作者进行了克级反应和衍生反应（Scheme 5）。在标准条件下，将催化剂用量减少一半，该克级反应能以86%的收率和97%的对映选择性得到产物3q。紧接着，作者以3q模板底物进行了衍生反应。在O₃存在条件下，3q的烯烃基可被选择性还原为羰基，生成化合物10。在Lindlar催化剂存在条件下，3q的炔基可被选择性还原烯烃基，生成化合物11。在Zn的乙酸溶液中，3q的硝基可被选择性还原为氨基，生成化合物12。

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溶剂和配体效应对Pd-DAAA反应的影响说明催化剂是以单体的形式来活化反应的，而且C-烷基化与配体骨架息息相关，这充分阐明了α-芳基硝基酯不发生O-烷基化反应的原因。另外，反应浓度对反应对映选择性的影响与低聚催化剂对反应选择性的影响是保持一致的。因此，作者应用Figure 3中的模型来解释该反应的机理。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：美国斯坦福大学Barry M. Trost课题组成功开发了Pd催化α-芳基硝基酯的不对称脱羧烯丙基烷基化反应，能以良好的收率和对映选择性得到一系列四取代叔硝基烷烃。同时，该策略为手性α-叔胺的合成提供了一种新的简便的方法。