▲第一作者：Si-Shun Yan；通讯作者：余达刚；

通讯单位：四川大学化学学院；

论文DOI：10.1021/acscatal.9b02351

引文：ACS Catal. 2019, 9, 6987.

全文速览

该文报道了一种铜催化二氧化碳参与的 C-F 键高效高选择性羧基化反应。对于多种类型的偕二氟烯烃、α-三氟甲基烯烃类底物，C-F 键的羧基化反应表现出很高的选择性。在温和条件下可实现一系列α-氟代丙烯酸和 α，α-二氟羧酸酯类化合物的高效合成，产物经简易衍生化可以快速构建生物活性分子。

背景介绍

二氧化碳作为一种廉价易得、可再生的碳源已广泛应用于有机合成中，生产一系列具有高附加值的化学品。在二氧化碳的化学转化中，利用其参与催化羧基化反应可以高效构建一系列重要的羧酸化合物（Coord. Chem. Rev. 2018, 374, 439）。近年来，过渡金属催化二氧化碳参与的 C-X 键（X = Cl, Br, I, O, N）还原羧基化反应已被广泛研究和报道（ACS Catal. 2016, 6, 6739）。然而，由于二氧化碳的低反应性及 C-F 键的强惰性使得过渡金属催化的 C-F 键与二氧化碳的羧基化反应具有极大的挑战。

▲Figure 1. Catalytic carboxylation of C−X bonds with CO₂

另一方面，α-氟代丙烯酸结构作为重要基团广泛存在于药物及生物活性分子中（Org. Lett. 2016, 18, 540），但目前合成该化合物的方法仍存在较大的局限性（J. Org. Chem. 1990, 55, 4782）。

▲Figure 2. Selected bioactive α-fluoroacrylates and derivatives.

研究出发点

基于以上研究现状及面临的问题，余达刚课题组设想能否通过偕二氟烯烃与二氧化碳的选择性 C-F 键羧基化构建重要的 α-氟代丙烯酸类化合物。除 C-F 键及二氧化碳惰性带来的挑战之外，如何实现单个 C-F 键的选择性羧基化及产物 Z/E 选择性的控制也是需要解决的问题。由于 C-F 键通过氧化加成的方式与二氧化碳发生羧基化反应较为困难，因此该课题组采取了 β-F 消除的方式来实现 C-F 键的断裂，同时形成具有反应活性的有机金属中间体，再进一步进攻二氧化碳。利用这一策略，他们成功实现了一系列多氟烯烃的选择性 C-F 键羧基化反应，相关实验结果最近发表在 ACS Catalysis 上。

实验部分：

余达刚课题组首先以化合物 1a 为标准底物对反应的催化剂、溶剂、碱等条件进行了考察，最终发现以  CuTc 和 Xantphos 作为催化剂，LiO^tBu 作碱，DMF 作溶剂，在 80 ℃ 条件下可以 85 % 的分离收率得到目标产物。

▼Table 1. Optimization of the Reaction Conditions ^a

（^a Reaction conditions: 1a (0.4 mmol), 1 atm of CO₂, [Cu] (0.02 mmol), Xantphos (0.02 mmol), base (1.4 mmol), B₂pin₂ (0.6 mmol), solvent (2 mL), 80 ºC, 24 h. ^b Yields were determined by UPLC using anisole as an internal standard, and the isolated yields are given in parentheses. ^c 2 h instead of 24 h.）

随后，他们对反应的底物普适性也进行了考察。结果表明，对于各种取代的偕二氟苯乙烯类底物反应均能以较好的收率及专一的立体选择性得到单个 C-F 键羧基化的产物。各种常见的官能团在体系中都可以很好的兼容，为产物的进一步转化提供了可能。前不久，南京工业大学冯超教授课题组通过可见光催化和钯催化协同也很好地实现了该转化（Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/C9SC01336A）.

▼Scheme 1. Substrate Scope of gem-Difluoroalkenes ^a

（^a Reaction conditions are shown in Table 1, entry 3. ^b 36 h. ^c CuTc (10 mol%) and Xantphos (10 mol%) were used. ^d Isolated yields of methyl ester using MeI as esterification reagent.）

除了偕二氟苯乙烯类底物，该反应体系对更具挑战性的偕二氟-1,3-二烯类底物也表现出较好的反应性和选择性。

▼Scheme 2. Substrate Scope of gem-Difluorodienes ^a

（^a Reaction conditions are shown in Table 1, entry 3. ^b The Z/E ratio was determined by ¹⁹F NMR analysis of reaction mixture. ^c CuTc (10 mol%) and Xantphos (10 mol%) were used, 36 h.）

随后，他们也成功将此催化体系应用于难度更大的 α-三氟甲基烯烃类底物，首次实现了更加惰性的C(sp3)–F键的选择性羧基化反应，可以快速构各种建官能团化的 α,α-二氟羧酸酯类化合物。

▼Scheme 3. Substrate Scope of α-Trifluoromethyl Alkenes ^a

（^a Reaction conditions: 3 (0.2 mmol), 1 atm of CO₂, CuCl (0.02 mmol), Xantphos (0.02 mmol), KOMe (0.6 mmol), (B(OR₁)₂)₂ (0.3 mmol), NMP (2 mL), 80 ºC, 24 h; isolated yields. (B(OR₁)₂)₂ = Bis(hexylene glycolato)diboron.）

而随后的克级反应及部分产物的转化反应，证明了该方法学具有一定的应用价值。例如，产物经简单的酰胺化反应，可以高效得到不同的生物活性分子。

▲Figure 3. Gram-scale synthesis and synthetic applications of products.

最后，作者对机理也进行了简单的探索。值得一提的是，控制实验表明，在没有催化剂的碱性条件下，该反应的氟代烯基硼中间体也可以直接进攻二氧化碳转化为目标产物（对照实验表明，这与氟原子的吸电效应有关），但在铜催化剂的存在下反应更快。

▲Figure 4. Control experiments.

根据实验结果和之前的报道，作者提出了以下可能的机理。通过转金属产生的铜硼物种 B 对二氟烯烃进行迁移插入，形成中间体 C。C 的不同构型中，通过 C’ 发生顺式 β-F 消除的位阻最小，从而产生单一的Z式氟代烯基硼中间体 D，再经后续的铜催化的转金属化、羧基化过程得到目标产物。

▲Figure 5. Proposed mechanism.

总结与展望

至此，余达刚课题组成功实现了铜催化的二氧化碳参与的 C-F 键的选择性羧基化反应。该反应可以高效构建一系列具有重要价值的 α-氟代丙烯酸及 α,α-二氟羧酸酯类化合物，并且具有很好的官能团兼容性。与此同时，该方法具有高化学、立体选择性等优点，可快速高效得到一些含氟生物活性分子，为有机合成和药物开发提供了广阔的应用前景。