从20 世纪30 年代初期氟里昂问世以来，有机氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。由于氟原子的导入使得有机化合物产生独特的物理、化学性质及生理活性，因而，有机氟化合物广泛应用于医药、农药、染料、表面活性剂、织物整理剂、氟碳涂料、氟碳人造血等精细化工领域，成为高附加值、高技术含量、有广阔发展前景的产品。

含氟芳香族化合物在医药领域具有举足轻重的作用。当化合物结构中引入氟原子或含氟基团后，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子云密度的分布，影响结构的酸碱性，进而改变其活性; 另外氟原子的引入将提高化合物的脂溶性，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化。不少含氟化合物在医药、农药等药物上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。有机氟化合物的合成是有机合成领域的一个重要的分枝，本文将就有机合成中引入氟原子的方法进行详实综述。

1 通过Balz-Schiemann 反应合成氟化合物

Balz-Schiemann 反应是合成含氟化合物的一个重要方法。一般情况下先将芳香胺类化合物重氮化，然后与硼氟酸钠反应转变为不溶于水的硼氟酸

盐ArN2BF4，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加热分解重氮盐，便得到氟化物，反应式如下:

该反应是早期制备氟代芳环类化合物的工业生产方法，由于用到价格昂贵的氟硼酸原料，而且重氮盐热分解时产生大量氮气和的高毒气体三氟化硼，后者反应性极强，遇水发生爆炸性分解，且腐蚀金属和玻璃，此外反应本身一些特性也束缚了该方法的推广: ①当芳环上带有羟基、羧基、磺酸

基时，芳基氟硼酸重氮盐溶于水，无法形成沉淀析出; ②芳环上连接有硝基则会使芳基氟硼酸重氮盐迅速分解产生大量焦油，且分解反应速度过快，放热集中容易引起冲料甚至起火爆炸; ③对某些需要较高温度分解的重氮盐，可能会引起芳香环分解。为了克服以上缺点，研究人员对Balz-Schiemann反应进行了改进: 以氟化氢为反应介质，缓慢加入芳香胺形成氟化氢芳香胺盐，然后加入亚硝酸直接重氮化，生成重氮氟化物不经分离直接在无水氟化氢中加热分解得到芳基氟化物。沈阳化工研究院王瑛等人经过长期探索，制备出一系列氟苯衍生物，简化了生产步骤，降低了生产成本，维持了较高的收率( 均在85%以上) ，同时回收了过量的氟化氢，减少环境污染，非常适合工业化生产，目前已经有几个品种在山东、江苏等地投产。这个反应的另一个改进方法是用氟化氢与有机碱的络合盐和亚硝酸钠进行重氮化反应，络合盐包括: HF·nPy /NaNO2、3HF·Et3N/NaNO2

，或在一些碱如2-羟基吡啶、哌啶等存在下重氮化，然后热解生成相应的氟化物，苯胺类衍生物和氨基取代的杂环化合物，如吡啶、嘧啶等都能发生这种反应，反应式如下:

当底物遇酸不稳定时，可采用亚硝酸异戊酯或亚硝酸正丁酯［6 ～7］作为重氮化试剂，在醇钠存在下，通过加热分解生成亚硝酰正离子，亚硝酰正离子进攻氨基发生重氮化反应。该反应要求反应体系在无水的有机溶剂中进行，且需要回流状态下才能完成，由于亚硝酸异戊酯或亚硝酸正丁酯均比较昂贵，该方法只适合实验室研究，很少用于工业化生产，其反应式如下:

2 亲核氟代

最基本的亲核氟化试剂是HF，现已大量用于基础氟化物的生产，技术已经非常成熟。由于HF在实验室应用起来比较危险、且不方便操作，目前已经开发出不少属于这一类型的其他氟化试剂来替代HF，如碱金属氟化物: NaF、KF、KHF2、CaF2、CsF 等，通常情况在下在KF 中添加CaF2来提高KF 的氟化能力。一些强的路易斯酸能够使脂肪多氯化物转化为多氟化物，常用的有SbF5，SbF5-HF、SiF4、SF4和乙二胺三氟化硫( DAST)及其衍生物Deoxo-Fluor。

2. 1 利用金属氟化物引入氟原子

2. 1. 1 氟代脱硝基合成芳香族氟化物

脱硝基氟代法是一种合成芳香族氟化物的新方法。1956 年，Finger 和Kruse 试图用KF 于150℃对2，4-二硝基氯苯进行氟化反应时，意外发现有棕色的烟生成，同时得到了低沸点混合物，进一步研究发现棕色烟是NO2气体，低沸点混合物是1，2-二氟-4-硝基苯。氟代脱硝基实际上是苯环上发生的亲核取代反应，当苯环上除了硝基以外还存在其他吸电子基团时，才能发生这样的取代反应。研究已经证实硝基对位的吸电子基越强氟化反应速度越快，当苯环上所含的吸电子基团越多，硝基越容易被氟化。该反应式如下:

氟代脱硝反应是合成芳香氟化物的有效方法之一，与其他工业化方法相比较，它具有很多优点:相对普通的Balz-Schiemann 方法，它相对简单也更安全; 与卤素交换相比较，硝基更易离去，具有更大的诱导效应，在相同的活性条件下更容易发生反应。氟代脱硝基的一个重要优势在于可以合成卤素交换不易合成的间位芳香氟化物。胡玉峰等利用四苯基溴化鏻作催化剂将间硝基苯与氟化钾反应制备出间硝基氟苯，收率83. 3%。其反应式如下:

Hiroshi Suzuki 等人对氟代脱硝基进行深入研究，认为四苯基溴化鏻在合成间位氟苯的反应中比较稳定，催化效果较好，而用四甲基氯化铵则反应效果不理想，反应中加入邻苯二甲酰氯将取得更好效果。他们用四苯基溴化鏻作催化剂，邻苯二甲酰氯作为亚硝酸根离子捕获剂，可以很好地合成间氟苯，收率都能达到93%。Margherita 等人用氟代脱硝法一步制备3-氟

邻苯酐，在反应中3-硝基邻苯二甲酰氯既是反应底物，又作为亚硝酸根离子捕获剂，不但简化了操作，而且提高了反应收率( 产率80%，转化率91%) ，是一种很好的制备3-氟邻苯酐方法。其反应式如下:

2. 1. 2 卤素交换法

卤素交换法就是用氟元素取代其他卤素生成芳环上含有氟原子的芳香族含氟化合物。有机卤化物与无机卤化物之间进行卤素交换的反应称Finkelstein卤素交换反应，世界上首次用卤素交换法的工艺过程是美国1936 年用KF 在高温、无溶剂条件下生产2，4-二硝基氟苯，随后发展为KF 在极性非质子溶剂反应体系中进行卤素交换反应，如下图所示:

虽然在工业生产上经常采用卤素交换法，但是它的应用范围仍然受到诸多因素影响: 芳环碳离子稳定性、被取代卤素的活性、反应所选溶剂、氟化试剂的极化能力、芳环上被取代卤素的数量、相转移催化剂等，这些因素均能影响反应速度和收率。一般来说，当卤取代基的邻对位有强的吸电子基团时，取代反应更容易发生，这些基团主要包括NO2、CF3、CN、CHO 及COCl 等，当这些基团处于被取代卤素的间位时，他们的影响作用较小，常常利用这些规律来控制氟化反应，有选择地在芳环上取代邻位和对位的卤素。如利用硝基的定位效应由3，4-二氯硝基苯制备3-氯-4-氟硝基苯，利用磺酰氯的定位效应选择性地取代邻对位的氯原子，而间位并不受影响，其过程如下图所示:

溶剂的极性对氟交换反应有非常大的影响，一般极性越大效果越好，为了不引入副反应通常选用非质子极性溶剂，常用的溶剂有DMF、DME、DMSO、NMP、DMI 等。溶剂的选用除了考虑其溶解度和极化作用外，还应考虑价格、毒副作用、稳定性以及产物分离的难易程度等多种因素，在实际运用中DMF、DME、DMSO 最为常用。芳环上卤素交换反应是固-液两相反应，相转移催化剂有利于提高氟化剂在有机相中的溶解度进而加快反应速度，氟化反应常用的相转移催化剂有季铵盐、季鏻盐、冠醚等。

2. 1. 3 环氧开环合成氟化合物

环氧化合物能够与HF·Pyridine、Bu4NH2F3、Et3N·3HF、Me3N·2HF、SiF4、DAST 等亲核试剂反应，生成邻位氟代的醇。HF·Pyridine 能够在

温和的条件下与环氧化合物发生反应，有些底物的区域选择性和立体选择性很好，构型不发生变化，其过程如下图所示:

2. 2 氧被氟取代合成氟化合物

含氧官能团如羟基、醛、酮、羧酸及其衍生物在亲核氟代试剂作用下，氧原子被氟原子取代，生成相应的氟化合物，是合成氟化合物最常用的方法之一。常用试剂有HF·Pyridine、Bu4NH2F3、Et3N·3HF、SbF3、SbF5、FBr3、MoF6、SF4等，最常用的有3 种: Ishikawa reagent、SF4和DAST 及其衍生物如Deoxo-Fluor 等，其中DAST 的应用最为广泛。下面列出了常用氟化试剂的结构:

Ishikawa 试剂能够与伯醇、仲醇和叔醇发生取代反应，其中伯醇反应性能比较好，仲醇和叔醇会有消除或偶联的副产物产生，以下是利用Ishikawa

试剂制备新型广谱高效兽用抗菌药物氟苯尼考中间体实例，在二氯甲烷溶剂中反应收率能够达到84%以上，其反应如下：

DAST 氟化试剂是液体，在干燥室温条件下能够长期保存，温度超过90℃ 该试剂会分解，并有爆炸的危险。由于DAST 试剂使用起来操作简单、通用性强、选择性高，能将羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二氟代化合物，对羧酸及其衍生物的羰基则没有影响，在羧酸及其衍生物如酯、内酯、酰胺、内酰胺等存在下能选择性地取代羟基、醛和酮，目前是用途最广的氟代试剂之一。

Deoxofluors 试剂作为亲核氟化试剂可以合成多种手性有机氟化物，且保持产物构型不变。该试剂在二氯甲烷溶剂中常温下就能将二醇转化为氟化物，该试剂反应条件温和、收率高、因此广泛应用于手性医药的制备。

SF4是氟代能力很强的一种试剂，通常作为催化剂和HF 一起使用。能够将羟基、醛和酮分别转化为单氟代物和二氟代物。此外也能把羧基转化为三氟甲基，是合成芳香类三氟甲基化合物的重要方法。SF4首先将醇转化成带有一个易离去基团的共价中间体ROSF3和氟离子，氟离子与底物发生SN2

反应。SF4最终成为SOF2。其反应机理如下:

经典有机书籍推荐：

尽管SF4用途很广，但它的最大缺点是毒性大，沸点低( 熔点-121℃; 沸点-38℃) ，因此它必须在高压釜中进行反应。

2. 3 磺酸酯被氟取代合成氟化合物

磺酸酯，如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等基团非常容易离去，能够在极性非质子溶剂中与碱金属氟化物发生亲核取代反应，得到氟化物。碱金属氟化物在非质子溶剂中活性顺序如下: CsF ＞ KF ＞ NaF＞ LiF，CsF 的活性最高，但由于KF 价格便宜，所以应用最广泛。反应体系中加入冠醚等相转移催化剂会加快反应进行，提高产率。有的底物在离子液体中进行反应，能得到很好得结果。如下这个反应在离子液体［bmim］ BF4( 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐) 中进行，产率能够达到98%。

3 亲电氟代

亲电氟代是非常重要的合成氟化合物的方法，如亲电性的氟代试剂对芳环、羰基化合物、烯醇醚、烯醇酯、烯胺、一些金属有机化合物等发生亲

电取代生成氟化合物。经过最近几十年的发展，研究人员开发出多种亲电氟化试剂，如氟化高氯氧( FClO3) 、二氟化氙( XeF2) 、氟氧化合物( 如酰

基次氟酸盐、CF3OF、CsSO4F 等) 以及氟氮化合物( R2N-F 或R3N-F 等)。相对于氟氮化合物XeF2、CsSO4F、FClO3、F2、CF3OF 原料成本高，易燃易爆且毒性大，反应需要在极低温度下进行，在应用上受到极大限制。由于N—F 键类氟化试剂使用方便，其在合成中的应用较为广泛，因此该类试剂的应用与研究成为了热门课题，目前大部分N—F 键类氟化试剂已经商业化，下面列出的化合物是在氟化工领域中比较常用，能对活化的芳环发生亲电取代，得到相应的氟化合物。

3. 1 通过烯醇、烯醇醚、烯醇酯及烯胺合成α-氟代羰基化合物

羰基化合物在碱性条件下烯醇化，或转化为烯醇醚、酯、烯胺，然后在亲电氟代试剂的作用下，能制备相应的α-氟代羰基化合物，是使用方便，用途较广的一种方法，尤其在甾体化合物的合成中用的比较多。所用的氟代试剂包括CF3OF、CH3COOF、CsSO4F、XeF2等。

β-二羰基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代的混合物，反应时间越长二氟代物越多，但要将原料全部转化为二氟代产物需要很长时间才能完成，为了提高反应效率和反应速度，可以采用分步氟代方法，如下图，当采用一步反应时需要在40℃下反应27d 才能完成，而采用分步反应只需要27h，反应速度提高了10 倍。

当想要得到单氟代的产物时，必须避免二氟代产物的生成，经过研究发现Tos-IF2具有很好的选择性，没有二氟代的产物生成，因此在合成中选择合适的氟化试剂避免副反应生成显得非常重要。

3. 2 有机金属化合物的氟代

格式试剂、有机汞化合物、有机锡化合物等底物在一些亲电氟代试剂作用下，能转化为氟化合物。

由于汞的毒性大，对环境污染严重，废弃的汞很难处理，近年来很少有人对之进行研究。格式试剂的制备过程要求较高、操作条件苛刻、产能低、稍有不慎容易引起爆炸、只适合在实验室做基础研究，在工业应用受到限制。

3. 3 不对称亲电氟代

最近几年手性氟化试剂发展异常迅速，过渡金属元素催化、有机催化是不对称反应研究的热点。2003 年日本首先将氟化体系的对应选择性反应用

于合成手性含氟医药， 他们利用催化剂NF-( DHQD)2PYR 合成治疗急性缺铁性中风药物氟吲哚，所制备出的药物S-1 具有84%的光学纯度( ee值) 值，进行重结晶后ee 达到99%。

Antonio Togni 领导的科研小组将催化剂应用到手性亲电氟化反应中，将氟化试剂( Selectfluor)与金属钛络合制备β-酮磷酸酯，经研究发现，制备出的产物选择性强，产物收率高; 但其缺点是底物范围受到限制，不同的羰基需要相应的金属催化剂。

V. Gouverneur 等利用Selectfluor 试剂将烯丙基硅醚进行脱硅甲基，制备出β-位含氟手性羧酸。该反应是一种全新的合成路线，操作条件缓和，收

率高达90%以上。

4 总结

由于含氟化合物具有一系列优异的特点，使之成为高附加值、高技术含量、最具技术前景与发展优势的产品，该行业在国内外被誉为“黄金产业”。自然界中天然的含氟有机化合物非常罕见，因而向有机分子中引入氟原子或含有氟基团是有机氟化学的一项重要课题，比如: 在医药化学领域，向有机分子中引入氟原子是开发新的抗癌药物、抗肿瘤药物、抗病毒试剂、消炎药物、中枢神经系统药物等的重要方向; 在现代农作物保护方面，含氟农用化学品已广泛用做除草剂、杀虫剂及杀菌剂等。但向有机化合物引入氟原子的过程中面临一系列问题: 氟化试剂一般都具有高腐蚀性、对设备要求苛刻; 所产生的废水废物处理比较麻烦，制备过程中易爆炸; 所用的氟化试剂毒性大，对生产和研发人员的健康具有潜在的威胁等。因此如何能够安全、高效、环保地制备出有机氟化物是未来氟化工发展的方向。

来源：Fine and Specialty Chemicals