二氧化碳为有机合成提供了理想但极具挑战的可再生单碳（C1）合成砌块。其中，碳亲核试剂与二氧化碳的羧基化转化备受关注，因为这为直接合成羧酸衍生物提供了便利途径。与使用预官能化的起始原料相比，C-H键的直接活化和随后的羧基化反应是一种有吸引力且有前景的CO₂反应策略，因为随着目标分子的合成步骤减少，相应的成本和浪费也会降低。由于CO₂自身的酸性，研究人员在合适的碱存在下已经实现了sp C-H键和sp² C-H键的羧基化反应。然而，sp³ C-H键与CO₂的直接羧基化的研究成果相对较少。仅Murakami课题组相继报道了紫外光激发的苄基sp³ C-H键以及烯丙基C-H键的直接羧基化反应（Scheme 1）。Jamison课题组利用光氧化还原策略实现了α-氨基sp³ C-H键的羧基化。然而，迄今仍未报道可见光介导的sp³ C-H键的直接羧基化。近日，德国雷根斯堡大学Burkhard König教授课题组在催化量的光敏剂和氢原子转移（HAT）催化剂作用下，实现了首例可见光介导的苄基sp³ C-H与CO₂的羧基化反应。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b05360）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最近，该课题组报道了通过可见光-镍双催化的（假）卤化物和苯乙烯与CO₂的羧基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3198）。考虑到烷基可以被由Ni^I中间体产生的Ni⁰物种捕获，其可以作为活性物种与CO₂进行羧基化反应。作者设想一种涉及氢原子转移的光氧化还原策略，以实现与CO₂的C-H键羧基化。为验证上述推测，作者以2,4,5,6-四(咔唑-9-基)间苯二甲腈（4CzIPN）作为光敏剂，LNiBr₂作为催化剂，三异丙基硅烷（HAT1）为HAT催化剂，乙基苯为模型底物考察了反应的可行性。尽管最初的尝试没有生成目标产物，但作者意外发现在没有LNiBr₂的情况下有2-苯基丙酸产生，尽管收率略低（Table 1，entry 1）。随后经过对催化剂、溶剂等条件筛选，作者确定反应的最优条件为：在4 atm CO₂氛围下，以HAT1为催化剂，6 mol%的4CzIPN为光敏剂，DMF为溶剂，反应在室温下能以57%的收率得到目标产物2a。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，在最优的催化体系下，作者考察了其他苄型底物普适性。如Table 2所示，一系列2-芳基丙酸化合物能以中等至高的收率获得（2b-2n），并且反应可以兼容多种官能团（包括卤素、酰胺、酯、缩醛、吡唑等）。延长烷基侧链的长度，产物仍以良好的收率得到相应的产物2o-2q。当底物中存在多个苄基C-H位点时，反应仅形成单羧基化产物（2r、2s、2t和2u），其中联苄和9,10-二氢蒽的反应比萘己环和9,10-二氢菲的反应效果更好。杂芳烃和饱和氧杂环化合物的苄位也能顺利地发生羧基化得到2v-2y，收率为39%-85%。最后，作者还将该方法应用于含2-苯基丙酸结构的药物的合成，并以良好的收率得到2aa-2ad。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，基于机理实验及相关文献报道，作者提出了如Scheme 3中所示的反应机理。4CzIPN中的一个氰基被苄基取代，生成3-苄基-2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)苄腈（4CzBnBN），其被认为是形成碳负离子的主要活性催化剂。三异丙基硅烷硫醇经单电子转移（SET）还原猝灭由可见光激发的4CzPEBN^*产生硫醇基阳离子R-SH^●+与还原形式的光敏剂，即4CzPEBN^●-。随后，R-SH^●+经去质子化产生亲电性硫基自由基R-SH^●，其进一步从乙基苯的苄位拔掉氢原子以完成有机催化循环并形成苄基自由基。之前形成的4CzPEBN^●-还原苄基自由基以完成光氧化还原催化循环并提供乙基苯的碳负离子。该阴离子容易被二氧化碳捕获，再经质子化后产生最终产物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总之，作者经光氧化还原和有机分子的协同催化实现了首例可见光介导的苄型C-H键的羧基化反应。该反应简单新颖，且原子经济性高。该反应无需任何金属试剂、电子给体或受体、化学计量添加剂即可顺利进行，并以中等至优异收率制备所需的羧酸，且底物适用范围广泛。