红霉素的全合成

布林布尔

DCK Rathwell，S.-H。Yang，KY Tsang，MA Brimble，Angew。化学。诠释。埃德。 2009年，121，8140-8144。

DOI： 10.1002 / ange.200903316

罗霉素的生物活性令人印象深刻，具有抑制HIV逆转录酶以及人端粒酶的作用。我们在红霉素中只有一个立体中心，合成是外消旋的。然而，红霉素非常难以制造并吸引了许多化学家（17篇论文被Brimble引用），包括 Danishefsky和 Kita的工作，他们成功完成了全合成。

合成问题是缩酮的形成，其不与酸介导的环化作用。Kozlowski和Reißig的彻底检查表明，具有完全精制的异香豆素结构域的后期环化前体过于吸电子，因此类似的苯酚没有足够的亲核性来形成缩酮。

Brimble清楚的解决方案是提前完成缩酮，其基材具有更有利的电子元件。但他们必须先合成这种前体。萘甲酰胺部分的形成很早就引起了人们的兴趣。Brimble计划进行 Claisen重排以安装烯丙基侧链，需要使用烯丙基烯醇酯作为前体。她希望这可以加入迈克尔类型的烯丙醇，然后消除离去基团。然而，当离去基团（LG）是碘化物， 电影置换，优选于本位。该解决方案很有意思：改善离去基团的电负性，从而增加CR键极性，同时降低LG的有效尺寸，并且不会失去离去能力。这排除了氟化物，因此他们使用叠氮化物作为假卤素。一个非常有趣的想法，大大提高了产量。

如果烯丙基化应该是一个简单的转化，甲基化如何发声？Brimble没有解释为什么该组必须使用这种外来条件进行甲基化，但相当减少的条件包括氢气氛。

不久之后，萘甲醛的一半完成，使该组继续进入异香豆素类系统。五取代苯基环的产生是令人感兴趣的，尤其是使用二甲基丙二酸酯的双酯化。使用有效的Sonogashira偶联完成两个片段的统一 。

然后使用相当温和的酸性条件对该组进行缩酮化，该条件专门针对5,6-缩酮开发。这非常奇妙，证明反应电子设备的调整是一个成功的策略。脱保护使他们成为Kita综合的中间体，完成了正式的综合。一个非常有趣的全合成！