介绍几个有机合成实验里的真实案例，来看看物料添加顺序有多重要。

一、反应物料添加顺序对Hantzsch吡咯合成的影响

在用酮基戊二酸二乙酯与氯丙酮和甲胺缩合，生成Hantzsch吡咯产物时，发现先加甲胺，然后再加氯丙酮；与先加氯丙酮，再加甲胺的反应产物比较，吡咯环上的取代基甲基位置不同。因此，如果粗心大意，该类型反应随意一锅煮，虽然都拿到产物了，并且核磁氢谱也基本类似，但是如果要是制备原料药，供人使用，那就差之毫厘，失之千里了。很多高校学生抱怨自己的导师对核磁谱图对比管得太严，实际上有一定道理的。

右边产物机理如下：

二、反应物料添加顺序对磺酰氯制备的影响

噻吩与丁基锂及二氧化硫反应，生成亚磺酸锂，如果将亚磺酸锂缓慢滴入过量的氯气里面，则可以生成磺酰氯，并继续与甲胺反应，生成所需产物。

但是如果将NCS（N-氯代丁二酰亚胺）滴加入亚磺酸锂反应液里面，由于刚生成的少量磺酰氯会立即被亚磺酸锂进攻，从而最终只得到砜的二聚体产物。

三、物料添加顺序影响产率

在制备沙奎那韦前体时，喹啉-2-甲酸与特戊酰氯和三乙胺反应。当先加入特戊酰氯，后加入三乙胺，能得到较高收率的混合酸酐，继续与L-天门冬酰胺反应，得到所需要的前体。如果喹啉-2-甲酸先与三乙胺反应，会生成相应的季胺盐，再加入特戊酰氯后，季胺盐无选择性进攻已经生成混合酸酐，导致生成喹啉-2-甲酸自身缩合的酸酐，而该酸酐与L-天门冬酰胺反应，只能部分生成产品，导致最终的反应收率极大降低。

四、Hoffman重排，试剂添加顺序对反应的影响

在尝试用Hoffman重排得到咪唑酮时，发现，当不加氢氧化钾，主要产物为溴化产物。加入2.5当量的氢氧化钾时可以得到预期产物，但产率较低。对试剂添加顺序进行研究，发现将氢氧化钾和NBS在零下5摄氏度搅拌一段时间后，再将原料吡啶酰胺加入，则可以高收率的得到期望产物。

其原因是氢氧化钾与NBS在低温搅拌，可以生成活性更强的溴化试剂：

五、颠倒试剂的添加顺序对羟基磺酰化的影响

在制备奈非那韦前体时，想对中间体的羟基进行甲磺酰基保护。在对试剂的添加顺序研究发现，当先加三乙胺，再加甲基磺酰氯时，生成了甲磺酸酯产物，但给产物会在反应液里过量三乙胺的作用下，继续发生分子内的进攻关环，从而得到百分百产率的噁唑啉副产物。而当将甲基磺酰氯先加入反应体系，再滴加入三乙胺时，则可以较好的产率得到所需产物。

总结

胺和羧酸用EDCI加HOBt缩合，相信很多人都做过，如果查资料，对该反应的试剂添加顺序，一般认为是羧酸+EDCI+HOBt+三乙胺搅拌一段时间，最后滴加胺，能有效提高产率。但本人实际在做某一种化合物时，发现只有将EDCI用溶剂溶解，最后滴加入反应体系，效果才最好，否则有10%的副产物生成。别问我为什么，我查了很多资料，也研究反应底物本身，还是没搞明白原因。

所以有机化学是一门实践科学，理论是基础，对任何反应，都要有耐心，尝试任何可能性，有时便能得到意想不到的结果。我们不可能违背基本原理，制备不可能产生的产物。但也不能以一贯经验，准确预测任何反应的结果。否则，就不需要有机实验人员在实验室天天累成了。