Angew:手性环戊二烯基铑催化对映选择性烯烃C-H键官能团化构建2H-吡咯-2-酮

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   在对映选择性C-H键官能团化反应中,使用手性环戊二烯基铑(CpxRh)复合物催化是一类高效的方法。目前报道了大量使用CpxRh催化的反应,其中来源易得的烯烃通常专一地作为反应底物。相对于CpxRh催化的对映选择性转化反应(包括芳烃的C-H键活化),烯烃C-H键不对称官能团化则少有报道,并且长期以来都是一项挑战。光学活性的2H-吡咯-2-酮及其衍生物是一类重要的分子骨架,广泛存在于大量天然产物以及生物活性分子中(Figure1),因此开发这类骨架的构建方法受到了很高的重视。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


在2016年,刘桂霞和陆熙炎课题组报道了通过铑催化的乙烯基酰胺C-H键官能团化构建γ-内酰胺,其中羟基官能团在反应活性以及选择性上起到重要作用。在2019年,McNaughton和Rovis课题组报道了铑催化的乙烯基酰胺与苯乙烯的对映选择性[4+2]环加成,用以构建手性α,β-不饱和-δ-内酰胺(Scheme1)。近日,瑞士洛桑联邦理工学院 Nicolai Cramer教授课题组报道了由手性环戊二烯基铑催化的对映选择性烯烃C-H键活化,并伴随[4+1]环加成来构建手性α,β-不饱和-γ-内酰胺。其中联烯底物在[4+1]环合过程中作为一碳单位。相关成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.201909971)


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.



首先,作者以2-苯基-N-对甲苯磺酰基丙烯醛酰胺(1a)和苄基联烯(2a)为模型底物进行条件考察(Table 1),主要考查了不同的手性环戊二烯基配体、添加剂、溶剂和氧化剂对反应收率以及对映选择性的影响。作者确定了最佳反应条件为:(R)-Rh4作为预催化剂、醋酸银作为添加剂、苯甲酸铜作为氧化剂,底物在苯乙腈中50 ℃下反应2-4天。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


随后,作者对底物范围进行了考察(Scheme 2),首先考察了丙烯醛酰胺α位置取代基的电性和位阻的影响。总体上,吸电子基和供电子基取代的底物(1aa-1ga)均能给出较好的收率和较高的er值。反应条件对于大位阻底物,如1-萘基底物(1h)和邻甲苯基底物(1i)均适用。烷基和苄基取代的底物(1m-n)对映选择性稍有下降。对于具有挑战性的底物环状2,3-二取代丙烯酰胺(1o),反应同样能够给出中等的收率和对映选择性。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


紧接着,作者考察了联烯的范围(Scheme 3)。首先考察了电性和位阻的影响(3ab-3af),发现底物均能给出较好的收率和优秀的对映选择性(96:4-97:3er)。同时,作者发现该反应可以兼容大量官能团,如酯基、醚、氰基、羟基、呋喃以及邻苯二甲酰亚胺3ag-3ap)。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


随后,作者为了证明合成的实用性对底物进行了一系列转化实验(Scheme 4)。底物3aa与SmI2反应得二级酰胺4。Gilman铜酸盐对底物3aa进行1,4-加成得饱和内酰胺5,其具有3个连续手性中心并且dr值为4.2:1。底物3aa也可以进行1,4-还原,以优秀的化学选择性和收率得到内酰胺7,dr值为2.4:1。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


最后作者提出了一种可能的催化循环模型。催化循环始于CMD型C-H键活化,并由此得环状铑中间体I,其随后发生联烯2a的迁移插入得到3个可以相互转化的烯基铑中间体IIaIIbIc。相对于发生还原消除得到[4+2]环合产物,β-H消除优先进行得到二烯III中间体。接下来铑氢物种插入双键得环状铑中间体IV。最后,IV通过还原消除给出产物内酰胺3以及一价铑物种。随后一价铑物种通过铜盐氧化得三价铑物种,完成催化循环。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


小结:Nicolai Cramer 课题组报道了手性环戊烯基铑催化的对映选择性烯烃C-H键活化,通过[4+1]环加成反应可以迅速构建手性官能团化的α,β-不饱和-γ-内酰胺化合物,并且联烯底物在[4+1]环加成过程中作为一碳单位。该方法原子经济性高、底物适用性广,并且易于进行后期转化,这为合成手性α,β-不饱和-γ-内酰胺化合物提供了一种便捷方法。



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