羧酸是药物中最常见的基团，为提升药效或降低副作用，研究人员通常将其转化为相应的酯。其中，作为前体的邻苯二甲酸酯效果尤为显著（Fig. 1a）。含有邻苯二甲酸酯的前药包括醋柳酞酯、氟烟酞酯、酞氨青霉素和他美辛等。邻苯二甲酸酯都含有具有手性碳的缩醛骨架，其难以对映选择性地构建（Fig. 1b）。迄今为止，邻苯二甲酸酯通常由羧酸与3-溴苯酞反应制备。该方法简单有效，但无法控制手性中心的立体选择性。因此，反应仅能得到邻苯二甲酸酯的外消旋混合物。近日，新加坡南洋理工大学池永贵（Yonggui Robin Chi）教授课题组和贵州中医药大学潘炉台教授课题组合作解决了上述难题，他们发展了一种羧酸对映选择性官能化的有机催化策略，并有效地制备了光学纯的邻苯二甲酸酯。相关研究成果发表在Nature Communications上（DOI: 10.1038/s41467-019-09445-x）。该方法包括N-杂环卡宾（NHC）催化苯二醛活化，随后其与羧酸反应形成邻苯二甲酸酯产物。反应的主要途径是动力学拆分过程（Fig. 1c）。其中一个醛基衍生的Breslow中间体经氧化产生唑鎓酯中间体I。羧酸与手性NHC结合的中间体I的另一个醛基加成得到非对映体中间体II和III。中间体III优先经历分子间环化，得到高对映体比率的手性邻苯二甲酸酯。反应的对映选择性由NHC催化剂控制。

（来源：Nat. Commun.）

作者以阿司匹林（1）与邻苯二甲醛（2）为模型底物、三唑盐作为NHC预催化剂、醌作为氧化剂、K₂CO₃作为碱对反应条件进行探索（Table 1）。以N-均三甲苯基取代的三唑鎓盐A用作NHC预催化剂、LiCl作为添加剂时，反应在室温下于CH₂Cl₂中进行，可以66%的收率得到所需的邻苯二甲酸酯产物3，er值为60:40（entry 1）。随后，作者对预催化剂进行考察，发现将预催化剂替换为C时，反应er值得到进一步提升（85:15，entry 3）。然后，作者以C为预催化剂对其它条件进行优化。以CHCl₃为溶剂时，产物3的er值增加至90:10（entry 4）。将反应温度降至-20 ℃时，反应效果最佳，产物3的收率为89%，er为95:5（entry 5）。对照试验表明，NHC预催化剂对反应至关重要。

（来源：Nat. Commun.）

得到最优反应条件后，作者首先研究了羧酸衍生物的普适性（Fig. 2）。连有多种取代基（如卤素、甲基、氰基等）的苯甲酸（4-16）都具有良好的耐受性。杂芳基羧酸也会高效地反应（19）。基于二茂铁羧酸（20）和对碘苯甲酸（21）的X单晶衍射结构，作者确定了产物的绝对构型。

（来源：Nat. Commun.）

接下来，作者考察了脂肪酸的适用范围（Fig. 3）。值得注意的是，脂肪酸广泛存在于小分子药物、肽和蛋白质中，并且具有显著的治疗潜力。作者发现，以乙酸（22）为底物时，反应能以82%的收率和97:3的er值顺利得到相应的邻苯二甲酸酯。羧酸的烷基链长度对反应收率和er值几乎没有影响（22-26）。伯、仲和叔烷基羧酸（22-44）以及不饱和羧酸（45-48）都是合适的底物，并能以良好的收率和优异的对映选择性得到相应的环化产物。该催化反应也能以克级规模进行。本文所测试的取代邻苯二甲醛均能有效地反应，并得到相应酯类产物（49-52），反应收率良好且er值优异。

（来源：Nat. Commun.）

为进一步证明该策略的普遍性和实用性（Fig.5），作者在标准催化条件下对几种带有羧酸基团的天然产物以及多种商用的药物分子进行修饰，反应都能顺利转化为相应的酯产物（53-63），且收率良好。苯丁酸氮芥（63）是一种用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的抗癌药物。随后，作者对其两种邻苯二甲酸酯对映体进行了初步的生物活性研究（Fig. 5c）。结果表明，在100 μg/mL浓度下，(R)-对映体（R-63，> 99:1 er，IC₅₀：53.6 mg/mL）邻苯二甲酰酯比相应的(S)对映体（S-63，3:97 er，IC₅₀：83.6 mg/mL）、外消旋体（Rac-63，IC₅₀：91.7 mg/mL）和未修饰的苯丁酸氮芥（IC₅₀：157.0 mg/mL）能更有效地抑制Hela细胞。上述化合物具有不同的药效可能归因于对细胞膜的更好穿透性或由手性修饰带来的与靶DNA的不同相互作用。

（来源：Nat. Commun.）

总结：该项研究实现了羧酸的对映选择性缩醛化，并高效制备了对映体富集的邻苯二甲酸酯衍生物。该有机催化策略具有条件温和、底物适用范围广及官能团耐受性良好等优点。该方法将为发现和开发更好的手性前药提供重要途径。