ACS Catal.:通过配体设计优化的Ni催化的杂环C-N偶联反应

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(杂)芳胺和N-芳基化杂环化合物在生物活性分子、功能材料等领域有着极大的应用空间,比如以市售的5-氨基吲哚化合物作原料,可以通过C-N偶联的方式得到很多种功能分子。基于这类化合物在实际应用上的巨大潜在价值,化学家们一直在致力于发展更加方便高效的C-N键构建方法。说起C-N键的构建,这一问题在有机化学的研究当中可谓是经久不衰。在化学家们的不懈努力之下,一系列的方法被发展出来用以解决这一问题。从SNAr反应,到金属催化C-N偶联,比如Buchwald-Hartwig 偶联和Ullmann反应(Figure 1A),方法越来越多种多样。

 

现代化学工业当中最为常用的构建方法是使用廉价、稳定的氯代杂环类化合物在Pd的催化下进行C-N键偶联,但这往往会伴随着另一个问题,就是贵金属催化剂的回收问题,处理不当的话往往会带来极大的损失。化学家们一直致力于寻找更加廉价且高效的催化剂来替代昂贵的Pd金属,这其中,应用Cu和Ni作为催化剂进行C-N键偶联已经被证实是切实可行的策略。但到目前为止,在这一领域还存在着一个很大的问题,那就是这种C-N键构建的反应往往需要在非常高的温度下进行,因此使反应在一个更加温和的条件下进行,也是一个亟待解决的问题。已经有报道使用光催化或电催化策略辅助实现室温下的Ni催化C-N偶联,但这些反应对杂环类底物并不适用。近日,加拿大达尔豪斯大学的Mark Stradiotto课题组在ACS Catalysis上报道了他们针对Ni催化C-N键偶联反应问题上的相关配体优化工作进展(DOI: 10.1021/acscatal.9b03715)。

 

(来源:ACS Catalysis

 

该课题组使用了他们之前报道过的PAd2-DalPhos这一配体作为优化模板,将P上所连的PCg基团替换为其他缺电子的π-受体基团来对其进行优化。基于以上策略,他们得到了两种全新的配体:L1(Phen-DalPhos)及L2(Figure 2A)。这两种配体的前期测试结果如Figure 2B所示,L1配体在胺化和酰胺化反应当中表现出了极高的反应活性。

 

(来源:ACS Catalysis

 

随后,他们选用5-氨基吲哚和2-氯喹啉作为标准底物,检测该配体在催化这种杂环底物的C-N偶联时的具体表现(Figure 2C)。通过一系列的实验,他们证实了该反应能够在室温下发生,同时发现在使用C1催化剂(由L1和NiCl2制得)和C4催化剂(由PAd2-DalPhos和NiCl2制得)时,反应对5-氨基吲哚的两不同氨基位点表现出了极高的区域选择性。当使用C1时,1a为主要产物,而换用C4时则2a为主要产物。

 

在这之后,作者进行了一系列的底物适用性检测反应,用以探究L1配体的适用性(Figure 3)。作者使用C1催化剂测试了一系列杂环氯代物和杂环胺类底物的偶联反应,反应绝大多数都可以在室温下以高收率进行,同时C1催化剂也可以在室温下高效催化氯代物与氨水的反应,展示了这种配体的高活性以及普适性。

 

(来源:ACS Catalysis


最后,作者以标准反应作为模板,对这一配体辅助Ni催化的C-N偶联反应做了克级制备实验(Figure 4)。通过探究,他们发现应用该类配体的Ni催化剂可以在室温下以高收率催化C-N键偶联;同时在换用不同的催化剂(C1C4)时,反应还展示出了非常高的选择性。而且在克级制备的实验当中,可以在不影响收率的前提下降低催化剂负载量至0.25 mol%,展示了该催化剂在工业上的应用前景。 


(来源:ACS Catalysis 


小结:Mark Stradiotto课题组报道了一种新颖的配体结构,应用该配体进行的Ni催化C-N偶联反应可以在室温下高效进行。同时在在克级制备实验当中,应用该配体可以极大减少催化剂的负载量,使得该反应具有在工业上大规模使用的前景。



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