Aspidosperma生物碱家族由于其潜在的药用价值和复杂的化学结构而受到研究人员的持续关注。Aspidosperma生物碱复杂的立体结构和多环笼状结构在合成上极具挑战性，其中这个家族中有一个独特的生物碱，(–)-minovincine（1），其在C20位上含有一个罕见的羰基。迄今为止，仅MacMillan和Nishida课题组报道了minovincine的对映选择性合成策略。近日，匈牙利TTK自然科学研究中心Tibor Soós教授课题组利用廉价易得的试剂经八步路线实现了(–)-minovincine 和(–)-aspidofractinine 的不对称全合成，相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202004769）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最近，Tibor Soós课题组发展了一种简洁的、非对映选择性合成顺式和反式萜类十氢萘亚基的策略（Chem. Eur. J. 2016, 22, 18101–18106）。该方法的关键是有机小分子催化的Robinson环化反应，可用来制备具有季碳立体中心的手性烯酮合成砌块。基于这个研究结果，作者期望开发类似的手性合成砌块7以用于aspidosperma的合成。逆合成分析如Scheme 1所示：作者期望三环8可以作为合成生物碱1和6的关键中间体，并且使其C5位酯基官能团能选择性地转化为在minovincine（1）中必需的环外酮基官能团。此外，基于aspidofractinine（6）的生物合成途径，作者希望其“超级笼状”骨架可以经乙酰基捕捉9的瞬时亚氨基离子的C2位碳原子来实现。因此，作者设计了一个简短的合成路线，有机催化10和11的Robinson环化反应得到烯酮7，然后7再与氮丙啶12经多步亲核串联反应得到8。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者探究了含有季碳手性中心的烯酮7的合成方法。令人高兴的是，在之前报道的奎宁-方酰胺有机催化剂13的作用下，Nazarov试剂10和ω-氯甲酰戊烯酸11经串联的Michael加成/aldol缩合反应，以 71%的收率，90%的ee值得到单一的手性合成砌块7。该方法甚至可以扩大规模，最终获得80 g的烯醇7。接着烯醇7与亲核试剂12或16顺利进行高效的多步反应，经中间体15非对映选择性地得到了三环酮8。得到大量的三环酮8后，作者利用经典的Fischer吲哚合成法实现(–)-minovincine（1）的克级合成（Scheme 3）。8经选择性地脱除叔丁酯保护后，所生成的β-羰基羧酸自发地脱羧，在7克规模下以95%的收率得到酮18。随后用苯肼处理产物18，分别以50%和31%的收率生成aspperospermane-型吲哚啉17及其结构异构体19。接着，作者利用氰基甲酸甲酯（即Mander试剂）向吲哚20的C3位引入甲酸甲酯，同时产生了N-羧化异构体21（20:21=6:1）。作者尝试了多种甲基化试剂，发现TMSCH2Li可以顺利地将化合物20中甲酯转化为甲酮，但收率较低。令人高兴地是，向反应体系中加入三异丁基铝，就能在1.10克的规模以两步52%的收率得到(–)-minovincine（1）。作者推测该强碱不仅会通过N-H去质子化作用影响C3位甲酸甲酯基的电性，而且二异丁基铝加成产物22也增加了C3位甲酸甲酯基的空间位阻。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者致力于Aspidofractinine的全合成。化合物8先与TMSCH2Li加成，然后经酯水解和脱羧选择性地生成23，总收率为80%。随后，作者考察了经中断的Fischer吲哚化构建“超级笼状”aspidofractinine骨架的可行性。令人高兴的是，Fischer吲哚化以及Mannich的串联反应可顺利进行，23经吲哚中间体9，以55%的收率得到相应的oxo-aspidofractine（25）。最后，底物25中羰基在肼中还原以89%的收率得到了(–)-aspidofractinine（6）。总之，作者经八步合成路线分别以11%和19%的总收率实现了 (–)-minovincine（1）和(–)-aspidofractinine（6）的对映选择性全合成。合成的关键是一系列串联反应，包括有机催化的Michael-aldol缩合反应、多步阴离子Michael-SN2串联反应以及中断的Fischer吲哚化反应-Mannich反应。重要的是，上述步骤构建了四个相邻的立体手性中心，并且具有优异的绝对和相对立体化学控制。
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