镍催化乙烯基芳烃的羰基烷基芳基化

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 烯烃的三组分邻二碳官能化是从容易获得的起始原料快速合成复杂分子的有效方法。最近,通过还原偶联,自由基偶联,光氧化还原催化和交叉偶联已取得了重大进展,已被用于高区域选择性跨烯烃引入两个碳实体。该反应的成功取决于碳源在α-H消除之前拦截原位生成的烷基金属种类的能力,这是一个极具挑战性的过程,会破坏烯烃的双官能团形成Heck产物。稳定烷基金属物种的策略,例如形成金属环和β-烯丙基/γ-苄基金属物种和碳自由基的生成,已成功解决了区域选择性和γ-消除H并在各种烯烃底物上进行烯烃二碳官能化。

  乙烯基芳烃是复杂分子合成中的重要前体,因为它们是烷基和芳基支架的重要来源。乙烯基芳烃也是用于双官能化的烯烃的极好来源,这是由于烯烃的极化性可用于区域控制以及将烷基金属物种稳定为苄基金属中间体。然而,尽管最近有关于二烷基化,烷基芳基化,二芳基化和乙烯基芳基化的报道,但乙烯基芳烃仍未被充分利用来进行二碳官能化。该反应通过将α-羰基烷基自由基加成至烯烃而生成α,β-二芳基羰基化合物。γ,γ-二芳基羰基普遍存在于生物活性分子,天然产物和药品之中。

图 1. 天然产品和药物

在此,伊利诺伊大学大学有机化学系Ramesh Giri报道了乙烯基芳烃与伯,仲和叔α-卤代羰基化合物和芳基锌试剂的镍催化区域选择性α-羰基烷基芳基化。

研究发现在25 °C下NMP溶液中,加入10 mol% Ni(cod)2进行反应3h,即可获取目标产物。

  为了探索该方法在合成中的潜在应用,评估了催化剂的耐用性以及与不同功能的相容性。在标准反应条件下,各种各样的缺电子,中性和富电子的芳基锌试剂,以及β-溴代和β-氯代乙酸乙酯,都能够使茚双官能化,并以高收率提供α-羰基-烷基芳基化产物。该反应可耐受带有卤化物的芳基锌试剂,例如FCldi-ClBr。带有敏感官能团(例如腈和酯)的芳锌试剂也是良好的偶联物。该反应也可与邻位取代的芳基锌和杂芳基锌试剂一起很好地进行。

图 2. ArZnI 的底物范围

  基于带有芳基,萘基和茚基支架的各种乙烯基芳烃,既带有给电子官能团又带有吸电子官能团,容易发生双官能化反应。乙烯基芳烃可以耐受卤化物(Cl,Br),OMe和邻甲基。α-甲基苯乙烯和在邻位带有醛基的苯乙烯也是良好的烯烃底物,反应后邻醛仍保持完整。

 3. 烯烃, RX 和 ArZnI底物范围

  反应应用性体现在商业抗抑郁药舍曲林芳基四氢萘酮衍生物的快速合成,以及通过苯乙烯与α-溴丁酸乙酯和3,5-二氟苯基锌碘化物的反应,然后在不进行分子内Friedel-Crafts酰化反应的情况下,合成了二氟芳基四氢萘酮衍生物。

图 4. 反应的应用性

   可能反应机理:反应是通过Ni(y)-催化剂(y = 0或I)通过单电子转移(SET)还原α-溴代烷基羧酸烷基酯而引发的,从而生成α-羰基烷基自由基ROC(= O)-R• (46),通过在溶剂笼中的共振使Ni(y + 1)X与环辛二烯,乙烯基芳烃或NMP结合而稳定。然后,将α-羰基烷基自由基加到乙烯基芳烃中,然后与Ni(y + 1)X进行自由基复合以形成苄基镍(II)中间体(48)。苄基自由基的产生,也支持了关于Ni(y)还原β-溴酸酯的假设,这与观察到源自茚的反式产物是一致的。Ni(0)对α-溴酸酯的还原,即通过氧化加成反应,这通常被提议用于Ni(0)对卤代烷的还原,将通过环烯烃的迁移插入而提供顺式立体化学作用-结果不一致根据我们的观察。中间体48然后用芳基锌试剂进行金属重金属化,随后还原性消除以形成双官能化产物50并再生Ni(y)催化剂。

图 5. 可能的反应机理

doi:10.1002/anie.201913435



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