由于生物活性分子中普遍具有含氮官能团，因此构建C-N键的反应在药物化学领域被广泛利用。目前，烯丙基C-H胺化是利用金属氮宾的C-H插入或通过C-H活化产生的烯丙基金属物种的亲核胺化实现的。尽管已取得了上述进展，但在分子间烯丙基C-H胺化中，控制反应的化学选择性和区域选择性仍然具有挑战性。例如，末端烯烃与金属-氮宾物种的反应具有较差的化学选择性，主要得到氮丙啶化产物而非C-H胺化产物（Scheme 1a(i)）。后来，White和Liu课题组分别在Pd(II)催化下实现了烯烃与胺分子间的线性胺化（Scheme 1a(ii)）。在此基础上，近年来研究人员已经开发了多种合成线性烯丙胺的方法。另一方面，末端烯烃的支链选择性烯丙基C-H胺化通常是经分子内方式实现的。近日，美国哥伦比亚大学Tomislav Rovis教授课题组报道了Ir(III)催化非活化末端烯烃的分子间支链选择性烯丙基C-H酰胺化。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b00237）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最近，Blakey课题组报道了β-取代苯乙烯的分子间烯丙基C-H酰胺化，其与烯丙基苯的反应表现出独特的线性选择性（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 13666）。对比鲜明的是，作者在研究中发现，在[Cp^*RhCl2]2催化下，末端烯烃1a与甲基二噁唑酮2a的烯丙基C-H酰胺化反应主要得到支链酰胺化产物3a（Table 1，entry 1）。作者认为这是由于反应倾向于在富电子位置进行氧化氮宾的形成和插入过程。随后通过对催化剂、添加剂、碱等进行筛选，作者发现以[Cp^*IrCl2]2为催化剂、AgNTf2为添加剂、LiOAc为碱，1a与2a在DCE中35 ℃下的反应以73%的收率得到酰胺化产物3a，且区域选择性优异。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到最佳条件后，作者考察了不同末端烯烃的适用范围（Scheme 2）。该反应对多种官能团耐受（如多种含氧、氮或芳烃的官能团，以及溴、氰基、羧酸等），并能顺利得到相应的酰胺化产物3b-3m，收率和区域选择性良好。此外，具有高烯丙基杂原子的底物的反应活性有所降低，在高温条件下，反应仅能以中等收率获得产物3n、3o。另外，具有空间位阻的烯丙基环己烷3p也能非常好地耐受该反应。作者还考察了具有富电子和贫电子取代基的烯丙基芳烃。将对位甲氧基取代基改变为三氟甲基取代基后，产物3q-3s的区域选择性从>20:1降低至2.6:1。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者探讨了二噁唑酮底物的普适性（Scheme 3）。二噁唑酮上的伯、仲和叔烷基都是耐受的，且反应活性没有显著降低（4b-4f）。此外，给电子和吸电子基取代的苯基二噁唑酮也具有良好的耐受性（4g-4j）。烯基取代的二噁唑酮也能以中等收率得到4k。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，基于机理实验，作者推测反应经历以下催化循环过程（Scheme 5）。活性催化剂可能是不饱和阳离子单乙酰基配位的Cp^*Ir(III)（I），其由[Cp^*IrCl2]2、AgNTf2和LiOAC产生。烯烃经配位和不可逆的金属化形成烯丙基-Ir(III)物种（III）。其经N-O键裂解和CO2释放Ir(III)形成关键的烯丙基-Ir-氮宾物种（IV）。随后IV经迁移插入和质子化-脱金属化产生酰胺产物，并再生成活性催化剂。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者发展了Ir(III)催化分子间的支链选择性烯丙基C-H酰胺化反应。烯丙基C-H活化后的内层Ir-氮宾插入是实现支链选择性的关键。本研究为末端烯烃的支链官能化开辟了新的途径。