磺酰基是一种非常重要的结构片段，其广泛存在于许多具有生物活性的天然产物和药物分子中。近年来，使用二氧化硫插入策略实现磺酰类化合物的合成得到迅速的发展。吴劼课题组在此领域进行了多年的探索，基于二氧化硫的参与，实现了过渡金属催化及基于自由基历程的系列二氧化硫插入反应，取得了较好的结果（图1），体现了非常好的实用性。目前二氧化硫插入策略由于其反应的高效性，反应过程的简便和经济绿色，得到越来越多的关注。吴劼课题组近期在OCF上发表几个相关的工作也都入选科睿唯安ESI高被引之列，为大家推荐如下。

图1

烯丙基砜是一种重要的结构单元，存在于多种生物活性化合物中，例如抗菌剂、抗癌试剂和除草剂等。此外，由于R-SO₂-基团独特的化学性质，该类化合物也被广泛用作化学试剂应用到许多有用的合成转化中。所以，关于烯丙基砜类化合物的合成研究受到化学家们持续的关注。目前，发展的方法主要是通过磺酰基取代的底物与烯丙基类试剂的反应得到，其中，磺酰基取代的底物受限于亚磺酸盐、亚磺酸、芳基磺酰基甲基异氰酸酯、芳基磺酰基酰肼或其衍生物，而这些磺酰类化合物的预先合成还通常遭受苛刻的反应条件或使用恶臭的硫醇化合物。因此，开发简单高效的烯丙基砜类化合物的合成方法仍然是值得期待的。

焦亚硫酸盐作为二氧化硫的来源，由作者首次在2012年发现（Ye, S.; Wu, J. Chem. Commun. 2012, 48, 10037-10039.）。课题组利用焦亚硫酸钾为二氧化硫的来源，发展了紫外条件下的烷基/芳基卤代烃、焦亚硫酸钾和烯丙基溴的三组分反应，本工作以稳定易得的烷基/芳基卤代烃为自由基前体，在紫外光引发下，基于二氧化硫插入与烯丙基溴类底物反应，构建了一系列烯丙基砜类化合物。该方法无需金属、光催化剂和额外的添加剂，温和高效，官能团兼容性好，底物普适性广（图2）。

图2: 三组分反应

β-羟基取代的磺酰基片段常见存在于一些抗癌药和抗真菌药物中，例如上市抗癌药物比卡鲁胺。而传统的制备β-羟基砜类化合物的方法主要包括亚磺酸盐与环氧化物的亲核开环反应，含磺酰基片段的有机金属试剂对酮羰基的加成反应等。但这些方法一般经历多步反应过程以及需要苛刻的反应条件。因此，开发新颖温和的β-羟基砜的合成方法仍然具有相当的现实意义。

在此基础上，课题组利用二氧化硫插入策略，成功实现了铜催化烯烃的直接羟基化磺酰基化反应，一步完成了β-羟基砜类化合物的合成。该反应选用易得的芳基肼为芳基的来源，在空气室温的条件下进行，温和高效（图3）。此工作利用烯烃双官能团化策略，并以空气中氧气作为羟基的来源，通过二氧化硫插入反应完成了温和条件下的β-羟基砜的构建。值得注意的是底物烯烃的结构对反应产物的选择性（β-羟基砜或β-羰基砜）影响很大。

图3：烯烃的羟基化磺酰基化反应

在探寻磺酰化反应的过程中，作者关注到一些市售的含有磺酰基片段的分子。如格列齐特、格列美脲和托拉塞米等，这些都是很成熟的市售药物，可以用来治疗糖尿病和高血压等疾病（图4）。基于课题组已经发展了二氧化硫插入策略实现磺酰类化合物的构建，故也希望通过此策略实现磺酰脲类化合物的合成。由此作者最初设计二氧化硫插入策略构建磺酰脲类化合物。从逆合成角度分析，这类苯磺酰脲类化合物可以被拆成芳基、二氧化硫和脲这三个片段。作者最初的设想是，利用芳基重氮盐和焦亚硫酸盐制备苯磺酰基自由基，再与反应体系中亲核试剂反应得到目标化合物（图4）。

图4

基于上述猜想，作者开展了如下探索，使用苯基重氮盐、Na₂S₂O₅和脲为底物在可见光条件下开展三组分反应，期望得到磺酰脲类化合物。但结果并没有检测到任何预期产物。随后作者又尝试了硫脲作为亲核试剂，却意外得到了硫代磺酸酯产物（图4）。而此结构的重要性促使作者对此进行深入研究。结果发现：该化合物的合成是通过光催化下芳基重氮盐、焦亚硫酸钠和硫脲的三组分自由基反应。其反应特点在于，硫代磺酸酯中的磺酰基片段来自于焦亚硫酸盐，而硫醚片段中的硫原子来自于硫脲，在反应过程中通过自由基偶联的形式使它们结合起来（图5）。该方法适用于制备对称的硫代磺酸酯，具有原料简单易得、反应高效、合成路线经济等优点。

图5

吴劼 教授

台州学院 医药化工与材料工程学院