OPR&D: 醇氧化的新方法,具有应用于生产的潜力

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前言

醇的氧化是一类非常基础且非常经典的反应,氧化方法多种多样,相信从事有机合成行业的人员都不会陌生,就不再一一赘述。醇的氧化在工业界生产中也是一类重要的反应,与学术界不同,“高大上”的反应往往在生产中很少具有应用价值,生产中更多的是讲究环保与成本,更多关注的是基础的反应。
本文要讲的是一种醇氧化的新方法,该方法仅需催化量的HNO3与DDQ,在含氧环境下,室温条件即可实现醇的氧化,并且可以控制伯醇只被氧化到醛的阶段,不会过度氧化变成羧酸,无需无水无氧环境,目前已经可以放大到克级别的规模。研究成果由英国伦敦女王玛丽大学生物与化学学院以及法国奥尔里工业研究中心于2020年3月12日发表。

研究背景
受前人Hu、Gao、Moody研究的启发(Figure 1A/B/C),作者着手研究在氧气条件下,催化量HNO3与DDQ联合使用的氧化醇的新方法,其中,HNO3作为NO源扮演从DDHQ(DDQ还原产物)再生DDQ的角色(Figure 1D)。


研究过程——筛选反应条件

首先是采用方法学的思路,使用二苯甲醇(1a)在封管中筛选最优反应条件,一开始默认使用10mol%的DDQ与20mol%的HNO3并固定两者的用量不变,实验结果见Table 1。结果表明,当使用DCM作溶剂,于室温下反应18小时效果最佳,同时还发现,在封管上套上氧气球的效果比将反应液直接暴露在空气中或往反应液中持续通入氧气的方法更好。之后研究DDQ与HNO3的用量发现,当将DDQ与HNO3的用量分别提高至20mol%与40mol%时反应产率最高(Entry 9),因此将Entry 9中的反应条件用于进一步的研究。



研究过程——拓展底物范围

接下来是扩展底物范围的研究,如下图所示。首先测试的底物是二苯基甲醇衍生物,实验结果表明,底物2~16反应产率中等或较高,有个别产率较低,这主要取决于苯环上的取代基以及取代基的位置,从总体的趋势看,带给电子取代基的底物反应产率更高,并且空间位阻越小的底物反应产率更高(带对位取代基的底物反应产率比间位或邻位带取代基的底物反应产率更高)。与此同时,作者还测试了两种带芳杂环(噻吩环与呋喃环)的底物,结果表明,似乎芳杂环的碱度更强的底物(带噻吩环)反应产物更高,当然,只有两个底物仍不具备说服力。



同时也测试了一些芳基烷基甲醇底物,结果表明一些底物与二芳基甲醇衍生物具有类似的趋势,带电子取代基的底物反应产率更高。作者也将此方法运用至天然产物L-carveol与podophyllotoxin中羟基的氧化(46、47),产率中等。文章篇幅有限,其他各种底物的测试结果则不再一一赘述。

值得关注的是,该氧化方法不仅可以用于醇的氧化,而且还可用于某些醚类化合物的氧化,本文中,作者讲述了在相同氧化条件下,异色满(48)可被氧化成异色满酮(49)以及二聚体(50),倘若在乙醇存在的条件下,异色满可以被定量地转化为乙氧基异色满,同时,PMB保护的苄醇(51)可被氧化为苯甲醛,但PMB保护的苯丙醇在相同条件下却转化为苯丙醇,即只脱去PMB保护基,具体原因需进一步探究,文中没有过多的叙述,即使实验结果令人困惑,但同时也展示了DDQ/HNO3氧化方法在氧化醚类化合物方面的潜力,值得进一步的探究。


研究过程——反应的放大与安全性评价

完成评估底物的拓展性后,进一步研究反应的放大问题。作者使用二苯甲醇作为研究对象,首先将反应放大至2g规模,令人高兴的是,二苯甲醇以89%的收率转化为二苯甲酮,与先前拓展底物时小规模的反应产率差不多,接着,将反应放大至150g规模,结果以99%的收率获得产品二苯甲酮,同时经UPLC检测产品纯度为96.9%。需要指出的是,作者在放大反应时,考虑到安全因素,并没有像小试是那样让反应体系充满氧气(使用纯氧,套氧气球),而是选择往反应体系中通入空气(鼓泡通气)的做法来替代

作者还使用DSC来评估反应中存在的安全隐患(详细的分析过程可以参考SI部分),结果表明,该反应并没有快速放热与爆炸的风险,总的来说,放大反应是比较安全的。需要注意的是,通过鼓泡的方式往反应体系通氧气的过程中,会引起反应体系中有害亚硝酸气体的释放,这可能会带来健康和安全的隐患,同时,鼓泡也会导致一些反应性物质从反应容器中排出,因此也会带来一些反应转化率问题,作者采取分批投料的方法,先后两批次往反应体系中加入DDQ与HNO3,每次加入0.1当量DDQ与0.2当量HNO3,分批投料解决了反应转化率问题,但关于有害亚硝酸气体的释放,作者仍未提出解决方案,表示将会在后期的进一步研究中继续探索。


反应机理

在反应机理方面,作者提出了如下图所示的反应机制(Figure 2A),该反应机制的特征在于两个协同催化循环,其中DDQ作为底物醇的氧化剂,HNO3是NO2的来源,NO2可使DDQ还原产物DDHQ再生,重新形成DDQ,O2是末端氧化剂,再生NO2还原产物NO重新转化为NO2,用于再生DDHQ。为了验证上述反应机制的合理性,作者开展对照实验(Figure 2B),在其他条件保持不变的前提下,在氮气保护条件下进行反应,结果反应转化率大大降低,而重新通入氧气后,转化率回归正常,实验结果表明,末端氧化剂O2不可或缺,O2的存在可以保证DDQ与NO2的再生,使氧化反应可在催化来那个的DDQ与NO2下转化完全。



结语

DDQ/HNO2/O2联合是一种醇的氧化新方法,并且可以控制伯醇被氧化至醛阶段,尽管有某些底物氧化产率不太高,但也有很多底物具有可观的转化率,同时,这种氧化方法仅使用催化量的DDQ与HNO3,成本相对较低,具有工业应用的潜力。纸上得来终觉浅,绝知此事要躬行,文献看归看,读归读,对于每一个化学反应,仍需要我们亲自去实验,在实验中学习每一个化学反应,遇到各种问题以及寻找解决方法的同时会让我们加深对一个反应的认识。底物不同,反应性不尽相同,文献提供的新方法是否适用于自己的底物,需要我们亲自去实验后才能作出回答,有兴趣的同学们不妨去试一试。




DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00513

注:图片来源于参考文献


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