Angew. : Pd(MeCN)2Cl2催化炔醇的羰基化反应:α-亚甲基-β-内酯的高选择性合成

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α-亚烷基-β-内酯广泛存在多种天然化合物和生物活性分子中(Scheme 1),例如内酯AB分离Grazielia和Disynaphia multicrenulata;同时C对某些真菌病原体也展现出抑制活性的作用;并且α-亚烷基-β-内酯DE作为丝氨酸水解酶ABHD16A的有效抑制剂也被广泛研究F可用作检测小鼠脑膜裂解液中ABHD16A活性的灵敏探针。除了以上医学应用,α-亚甲基-β-内酯在材料科学中也广受青睐,例如通过开环聚合制备分子量可控且多分散性窄的共聚物,并且内酯的亚乙烯基可以进一步官能化,产生可设计链段的嵌段。在有机化学中,通过官能团高度整合可实现多种合成用途,进而使这类化合物成为有趣的合成砌块确切地说,由于四元环的内部张力,它们很容易通过酰基C-O或烷基C-O键断裂与各种亲核试剂发生开环反应。反应位点除了β-内酯中羰基和氧杂环丁烷碳原子的这两种特征亲电位置以外,亲核试剂自由基亚甲基碳原子的迈克尔加成也同样可行 

(来源Angew. Chem. Int. Ed.
 
目前关于α-亚烷基-β-内酯的合成研究主要集中于[2+2]-烯酮环加成、β-羟基羧酸或其衍生物内酯化、α-甲基取代内酯消除亚硒酸盐以及β-过氧内酯脱氧。铑或钯催化炔醇的羰基化也相继报道具有α-(三有机甲硅烷基)-亚甲基-β-内酯(Scheme 2a)、α-(烷氧羰基)-亚甲基-β-内酯(Scheme 2b)和(Z)-α-氯/溴-亚烷基-β-内酯(Scheme 2b结构被顺利合成。值得注意的α-亚甲基-β-内酯合成案例很少本文作者报道目前唯一成功案例1-甲基-2-丁炔-1-醇的羰基化通过钯催化的方法以5%的收率得到了4,4-二甲基-3-亚甲基氧杂环丁烷-2-酮和其他聚合酯副产物(Scheme 2c
 
来自德国莱布尼兹催化研究所Matthias Beller教授认为在改进的催化剂存在下炔丙醇的环羰基化可以为这类化合物合成提供最直接、原子经济性最好的途径。近期,他们报道了第一个高选择性的Pd催化羰基化反应,该方法可以合成一系列α-亚甲基-β-内酯化合物(Scheme 2d)。值得注意的是本文所述的α-亚甲基-β-内酯中超过80%内酯首次制备相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI10.1002/anie.202006550) 

(来源Angew. Chem. Int. Ed.
 
作者选择1-乙炔基-1-环己醇1a作为模板底物首先在使用[Pd(π-cinnamyl)Cl]2催化剂的条件下分别测试不同骨架和螯合单元的双齿膦配体和单齿配体(Figure 1),发现L7(PtBu3)存在的情况下,区域选择性得到略微提高(71/29)。由此作者假设叔丁基可能会对所需的支链选择性产生积极影响,于是继续尝试了在磷原子上带有叔丁基取代基的其他单齿配体。最终通过增加配体的空间体积——在苯基的邻位引入取代基,发现1-(2,6-二异丙基苯基)-1H-咪唑的膦L11,可以给出可接受的收率(56%)和极好的98/2区域选择性。之后作者通过对关键参数(溶剂,催化剂前体,温度,压力)的调整得出以下最佳条件:1 mol% Pd(MeCN)2Cl2作为催化剂前体,金属/配体比为1:6,甲基叔丁基醚(MTBE) 作为溶剂,温度为100 °C,CO为40 bar。在此条件下β-内酯2a可以获得优异的收率(98%)和区域选择性(98/2)。 

 
(来源Angew. Chem. Int. Ed.
 
基于最优反应条件作者研究了炔丙醇的底物范围(Table 1)。他们发现炔丙醇中环己基的3或4位上带有不同取代基或不同元素O、S、N等参与反应,相应的产物可以获得优异的收率和杰出的选择性其中五元环和十二元环在L10配体的条件下也可以获得高产率。同时,带有不同烷基和苄基的非环状炔醇可以平稳地内酯化,以38-90%的不等收率得到所需产物。更进一步α-单烷基取代的丙炔醇1s在最佳条件下也获得了2s;α-单芳基取代的炔醇1t羰基化也可以58%的产率得到2t。有趣的是,二炔二醇1u的羰基化直接以56%的分离产率获得了二羰基化产物2u,这类报道尚属次。 

 
(来源Angew. Chem. Int. Ed.
 
值得注意的是该方法应用各种生物活性和天然产物的后期修饰(Table 2例如源自肌钙蛋白的炔丙醇1v以良好的收率(81%)得到目标产物2v。己酮可可林(一种具有抗炎特性的药物)可顺利地转化为相应产物2w(收率为85%)。甾族炔醇:乙炔基雌二醇、乙炔酮、左炔诺孕酮和炔雌醇等用于避孕和妇科疾病有关复杂药物分子均有效参与了该转化过程,以高收率(85-93%)分别提供了羰基化产物2x-2z2aa。其他甾族激素如二氢胆固醇、甾烷酮和表雄甾酮的反应也可以41-87%的产率高选择性地获得相应的α-亚甲基-β-内酯2ab-2af 

(来源Angew. Chem. Int. Ed.
 
下来,作者2b合成砌块研究了α-亚甲基-β-内酯的后续官能团化(Scheme 3)


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