镍催化烯烃在1 atm CO下的四组分羰基化反应

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摘要:过渡金属催化羰基化是合成羰基化合物最直接的方法之一。然而,与已有的贵金属催化羰基化反应相比,由于Ni(0)与CO之间容易形成剧毒、不活泼的Ni(CO)4物种,因此镍催化反应的研究较少到目前为止,利用廉价和广泛使用的一氧化碳(CO气体进行镍催化羰基化反应仍然具有挑战性,而镍催化的四组分羰基化反应还未见报道。在这里,我们报道了在1 atm CO气体下,高选择性镍催化烯烃的四组分碳羰基化反应,以有效地获得一系列复杂的羰基化合物,包括在医药化学和化学生物学中非常感兴趣的含氟氨基酸和寡肽。该反应采用镍催化一锅级联工艺,通过烯烃的碳碳双键组装CO、芳基硼酸和二氟烷基电泳剂,为碱金属催化的羰基化级联反应开辟了新的途径。


简介:羰基化合物广泛存在于天然产物、药物和聚合物中。作为一种多功能官能团,羰基可以通过多次的转化,使分子复杂度得以迅速提高,为有机合成提供了重要的平台。过渡金属催化的羰基化是制备羰基化合物最直接和最有力的策略之一(图1a)。例如,在工业中,通过Monsanto 或 Cativa 工艺的铑或铱催化的甲醇羰基化已被用于全球乙酸产量的60%以上(图1b)。在过去的几十年里,人们在这一领域取得了令人瞩目的成就,但大多集中在贵金属催化的羰基化反应上。在实际应用中,由于镍具有独特的催化性能、低成本和丰富的地球资源,对碱金属-镍催化的羰基交叉偶联的开发需求很高。与已有的钯催化羰基化反应相比,镍催化的类似物仍然很不发达,主要是因为酸性一氧化碳(CO)的π键与镍具有强结合亲和力,形成高毒性的Ni(CO)4。Ni(CO)4在中心金属上具有饱和的配位点,因此在镍中C−X键的氧化加成和CO向Ni−C键的迁移插入不易发生。因此,在镍催化羰基化反应中使用廉价而丰富的CO气体仍然是一个具有挑战性的课题。为了克服这一艰巨的挑战,研究人员将集中精力寻找镍催化的羰基交叉偶联中 CO的替代物。

近年来,在多组分反应(MCRs)中,直接使用CO作为反应物,可以从简单的原料中快速构建结构多样的羰基分子,是一种高效、经济的合成羰基化合物的策略。在镍介导的四组分羰基化反应中,只报道了一个Ni(CO)4介导的环羰基化反应实例(图1d),但其使用了2当量的Ni(CO)4并生成了不同产物的混合物,因此限制了其广泛的合成应用。对于过渡金属催化的四组分羰基化反应,据我们所知,迄今为止仅报道了少数实例,其中大多数主要集中在贵金属基催化体系上,如铑或钯,以及铜催化烯烃的硼羰基化。然而,碱金属催化的烯烃四组分羰基化反应尚未有报道,可能是因为由不同组分形成的一系列交叉偶联副产物难以抑制。

我们最近发现,在室温,1 atm CO下,将CO插入Ar−NiII键可以很容易地形成芳基镍络合物[Ar(CO)NiII(Ln)X](图1e)。这一发现启发了我们开发一种新的镍催化多组分羰基化反应,它可以避免非活性Ni(CO)4物种的形成(图1c)并抑制副产物生成。我们设想是:使用镍(II)作为催化剂生成一种有机镍(II)[RNiII(Ln)X]络合物,该络合物可以引发与烯烃的级联羰基化偶联。这种策略通过选择性地组装不同的亲核和亲电成分,实现了碳-碳双键的多样化和复杂碳骨架的构建。我们现在报告了在1 atm CO下,镍催化烯烃与芳基硼酸和脂肪族电泳剂(包括二氟烷基溴化物和溴乙酸衍生物)的高选择性四组分碳羰基化反应(图1e)。该方法具有合成简单,高效率和非常广泛的底物范围的优点,因此提供了成本有效且直接获得一系列复杂羰基化合物,包括对药物化学和化学生物学非常感兴趣的氟化氨基酸和寡肽(图1f)。

1过渡金属催化的羰基化反应和生物活性含氟氨基酸和肽的精选实例。(a 过渡金属催化羰基化反应。(b 通过铑或铱催化甲醇羰基化生产乙酸的孟山都或卡提瓦工艺。(c CO气氛下镍催化羰基化的挑战:Ni催化剂的失活。(d Ni(CO)4介导的四组分羰基化反应。(e 当前镍催化的四组分羰基化反应。(f 精选生物活性含氟氨基酸和肽。

结果和讨论:鉴于二氟亚甲基(CF2)在改变有机化合物的物理,化学和生物学性质方面的重要作用,我们通过选择市售的N-乙烯基乙酰胺1a,溴二氟乙酸2a,芳基硼酸3a和CO气体作为模型底物开始我们的研究(表1)。我们发现,镍(II)催化剂NiCl2·DME(10 mol%)与富电子2,2′-联吡啶配体(4,4′-二甲氧基比,L1)(10 mol%)在添加剂H2O和二氧六环中的Brønsted碱(K2CO3)存在下,在分离时可得到86%产率的受保护氟化氨基酸4a(条目1)。该反应的主要副产物是Suzuki羰基化产物5a,其它可能的副反应如Heck反应、烯1a的加氢二氟乙酰化反应、2a与3a之间的Suzuki交叉偶联反应都能得到有效抑制。电子中性联吡啶配体(L2和L3)的使用效果较差(条目2和条目3),而电子缺陷联吡啶配体(L4)、1,10-菲咯啉(L5)和三吡啶(L6)导致无产物(条目4-6)。在测试的镍(II)催化剂中,NiBr2·DME的有效性略低于NiCl2·DME(条目7),但NiCl2和NiBr2没有表现出任何活性(条目8)。Ni(COD)2以65%的产率得到4a(条目9)。缺少H2O导致产率较低(68%)(条目10)。H2O的作用可能是促进转化。在没有镍或配体的情况下,没有观察到4a(条目11),证明了[Ni/L]在促进反应中的重要作用。

表1.反应条件的优化

反应条件(除非另有规定):1a(0.3 mmol1.0当量),2a(2.5当量),3a(2.5当量),二恶烷(3.0ml),18h,以氟苯为内标物,用19F核磁共振仪测定;括号内数字为分离收率。5a的收率按3a计算。

在优化的反应条件下,我们接下来检查了烯烃1a与BrCF2CO2Et 2a和各种芳基硼酸3在1atm CO下的反应(方案1a)。总体而言,获得了良好至极好的受保护的氟化氨基酸4的产率。电中性芳基硼酸在标准反应条件下顺利地得到了相应的产物(4a-4c和4l),而缺电子底物(4m-4p)则需要稍高的反应温度(80°C)。对于带有给电子基团的芳基硼酸,使用4,4'-diBrBpy(L7)和4,4'-ditBuBpy(L3)可以以良好的收率(4g-4k)得到产物。该方法表现出高的官能团耐受性。含有氟化物,氯化物和溴化物的芳基硼酸与完整的卤化物(4d-4f)顺利进行了当前的羰基级联反应,并为下游转化提供了良好的机会。多种合成方法可以与该反应条件(4j-4p)相容,例如硫醚,三甲基甲硅烷基,可烯醇化的酮,氰基和酯的部分。此外,一系列杂芳基硼酸,包括吡啶-,二苯并呋喃-,二苯并噻吩-,咔唑-和含10H吩噻嗪的底物也适用于此反应(4q-4u)。

方案1. 1 atm CO下镍催化的四组分级联羰基化偶联反应

反应条件:1(0.3 mmol,1.0当量,2(2.5当量,3(2.5当量,二恶烷(3 mL,50°C。

使用L3。使用L7。反应在80°C下进行。使用L8。克级反应。

除了芳基硼酸之外,还检查了二氟烷基溴化物和活化烯烃的底物范围(方案1b)。溴二氟乙酰胺,宝石二氟炔丙基溴和杂芳基二氟甲基溴都是有效的偶联伴侣,可有效提供相应的产物(6a-6c)。鉴于碳-碳三键的合成多功能性,这种镍催化的多组分偶联对于随后的衍生化具有合成优势(6b)。该反应还可以扩展到未氟化的底物溴乙酸盐及其衍生物(6j-6l)。与其他多步合成相比,通过这种直接合成可以补偿复杂分子6l(37%)的相对低的产率。关于被不同保护基取代的乙烯基胺,例如叔丁氧基羰基(Boc),苯甲酰基(Bz)和N-乙烯基-2-吡咯烷酮等烯烃也是合适的底物(6d-6h)。此外,乙酸乙烯酯也适用于该反应,有效地提供乙酰基保护的醇6i。

这种镍催化的四组分羰基化偶联不限于活化的烯烃,因为未活化的烯烃也适合于反应(方案1c)。一系列受保护的烯丙基胺顺利进行了当前过程,并允许使用多种芳基硼酸,包括含吡啶的底物(7a-7g)。值得注意的是,受保护的高烯丙基胺也是合适的底物,有效地提供化合物7h。这些产生的氟化氨基酸可以作为多样化转化的通用构建模块,从而为发现有趣的新生物活性分子提供应用机会。另外,用受保护的烯丙醇作为偶联配偶体之一也获得了良好的7i-7k产率,证明了该方法的一般性。这些反应易于扩展,如受保护的氟化氨基酸7d的克级合成所证明的。

这种镍催化的四组分羰基化反应的高效率和有希望的官能团耐受性促使用复杂分子评估这种转化以修饰生物活性分子或合成氟化肽(方案2a)。非诺贝特是一种抗心血管疾病的药物,通过这种方法进行了修改,以提供具有氟化氨基酸侧链8a的复杂分子,产率为77%。酪氨酸衍生的芳基硼酸也适用于该反应,有效地产生多官能化产物8b。值得注意的是,这种镍催化过程提供了一个平台,可以从中快速构建多功能氟化寡肽。甚至使用带有可能螯合和使镍催化剂失活的短肽的不同组分;仍然实现了相应产物的良好至高产率。

方案2. 镍催化的四组分羰基偶联的合成应用:

(a)生物活性物质的合成分子和含氟肽;(b)光学纯肽8c的转化

使用了L3而不是L1。克级反应。2.5当量溴代反应。使用1.5当量溴二氟乙酰胺和1.5当量芳基硼酸。

二肽衍生的溴二氟乙酰胺顺利地分别为三肽8c和8d提供N-乙烯基酰胺1a和N-Boc烯丙胺。含有谷氨酸或天冬氨酸残基的四肽8e和8f也可以毫无困难地获得,其中引入的芳基氯化物为肽的修饰提供了良好的合成手段。通过在CO气氛下从二肽衍生的溴二氟乙酰胺和烯烃与芳基硼酸的反应中方便地组装五肽8g,进一步开发了这种镍催化的级联方法,证明了当前催化体系的可靠性。除了线性肽的合成之外,这种偶联还能够通过使用酪氨酸衍生的芳基硼酸作为偶联配偶体之一来制备支链寡肽8h,从而扩大了该方法用于药物发现和开发的利用范围。该策略的优点还通过肽8c的有效克级合成(60%产率)和其羰基官能团的转化来举例说明。尽管在该方法中使用2.5当量的溴二氟酰胺2e,但化合物2e可以42%收率回收(方案2a)。当2e的负载量降低至1.5当量时,8c的克规模合成顺利进行,得到的产率略低(53%)。即使使用1.0当量的烯烃1a,2e和芳基硼酸,仍然可以实现合成有用的产率(42%)(参见表S11)。用NaBH4还原8℃的立体异构体之一上的羰基,以几乎定量的产率得到醇9(方案2b)。羰基还能够用作连接体,通过光学纯芳基酮8c与生物素酰肼的缩合来连接生物素(方案2b)。鉴于生物素在化学生物学和开发包括抗体-药物偶联物在内的新疗法中的重要性,目前的技术为发现新的生物活性分子提供了潜在的应用机会。此外,由于CF2基团具有独特的性质,通常通过将CF2掺入有机分子中而产生意想不到的效果,这种镍催化过程也为肽和蛋白质工程铺平了道路。

为了深入了解当前镍催化羰基化过程的机理,我们进行了几项实验。为了确定反应中是否有自由基参与,我们以α-环丙基苯乙烯11为探针进行了自由基时钟实验。(24)如方案3a所示,当向1a的反应混合物中添加11时,得到环扩展氟化产物12(25%产率)和四组分偶联产物4a(21%产率),这一结果表明一个二氟烷基自由基可能参与了反应。对1a,2a,3a,CO与自旋捕集剂苯基叔丁基硝酮(PBN)(25)的反应进行了电子顺磁共振(EPR)研究,表明反应中可能存在两个自由基(方案3b):一个是镍催化剂与2a通过单电子转移(SET)途径反应生成的二氟乙酰基I-1,另一个是烯烃1a与I-1的自由基加成新形成的烷基自由基II-1。一系列控制实验(图S1-S7)进一步支持了这一推论,在这些实验中,烯烃1a的缺失仅导致I-1(方案3b)。此外,未观察到不含芳基硼酸的EPR信号(图S3)。因此,这些结果表明,目前的镍催化过程涉及自由基途径,而芳基硼酸很可能参与了生成自由基的初始步骤。

方案3. 自由基俘获实验:

(a)自由基时钟实验;(b)以PBN为自旋捕集剂的反应的EPR研究,以及有或没有1a时的EPR谱

我们还制备了芳基镍配合物(B1)(11c),进一步阐明了反应机理。B1与烯烃1a和2a的化学计量反应确实以34%的产率产生了期望的产物4d,同时还得到了60%的芳基酮5d(方案4a)。值得注意的是,使用配合物B1作为催化剂甚至以比标准反应条件(方案4b和方案1a、4d)更高的产率(91%)提供4d。动力学研究表明,基本上没有观察到B1作为催化剂的诱导时间(图S10)。相比之下,在标准反应条件下,NiCl·DME催化反应需要∼90min的诱导时间(图S9)。这些结果表明镍配合物B1可能参与了反应。我们还观察到,在化学计量反应过程(方案4a)中形成了23%的15产率,该过程假定是由烯烃1a与I-1自由基加成,然后溶剂与生成的烷基自由基II-1进行氢化物转移而生成的。此外,新形成的自由基II-1也可与镍络合物B1反应生成镍(III)络合物,随后经过还原消除得到最终产物4d,但在没有芳基硼酸的情况下,没有得到化合物15(方案4c),从而进一步支持了芳基硼酸参与了生成自由基的第一步。此外,配合物B1对2a表现出很高的反应活性,在室温下分离得到相应的酮5d,产率为70%(方案4d)。这一结果与上述B1与1a和2a的化学计量反应的结合表明,该反应可能涉及双金属氧化加成反应,(26,27),因为两个反应(方案4a,d)中生成5d的产率均超过50%。我们还进行了芳基硼酸3a或溴二氟乙酸2a与甲醇在1 atm CO下的反应,以支持芳基镍(II)络合物(B)参与当前镍催化过程的观点。如方案4e所示,当使用3a作为偶联剂时,可获得17%的芳基羧酸甲酯16的产率。然而,即使使用Ni(COD)2作为催化剂,2a也没有发现甲酯。这些结果表明,镍(II)配合物B参与反应是合理的,在当前的反应过程中[Ni0]引发的反应不太可能发生。因此,基于上述结果以及芳基镍络合物[Ar–NiII]与CO之间容易形成络合物B的事实,(15)我们提出如下反应机理(方案4f):反应开始于镍(II)络合物[NiII(Ln)X2]与芳基硼酸的转化反应。虽然Ni(COD)2也可以促进四组分羰基化过程(表1,条目9),但我们推测镍(II)物种是原位生成并引发反应的。生成的芳基镍(II)络合物[Ar–NiII(Ln)X](A)随后进行CO插入以生成芳基镍(II)络合物[Ar(CO)–NiII(Ln)X](B)。B与二氟烷基溴化物2反应生成二氟烷基自由基物种I和镍(III)络合物[Ar(CO)–NiIII(Ln)X2](C)。然后,自由基I被烯烃1捕获,得到烷基自由基II。II与另一个镍(II)络合物B的复合提供了关键中间体镍(III)络合物[Ar(CO)–NiIII(Ln)X(烷基)](D),其中烯烃上的羰基可与镍中心螯合以稳定络合物D。(28)酰胺的羰基的基本作用是通过使用苄基保护的烯丙基胺作为偶联伙伴来支持的,其中未观察到四组分偶联产物(图S8)。最后,D的还原消除产生最终产物并释放出镍(I)络合物(E),然后通过复合物化反应与镍(III)络合物C反应,再生络合物B和镍(II)催化剂。

方案4. 机理研究和提出的反应机理:

(a)镍的化学计量反应(II)配合物B1与1a和2a;(b)配合物B1催化1a与2a和3d的反应;(c)1a与2在不含芳基硼酸的情况下的反应;(d)配合物B1与2a的反应;(e)3a或2a与甲醇的反应;(f) 可能的镍催化的四组分羰基偶联反应途径。

结论:综上所述,我们开发了一个镍催化的四组分羰基化反应,该反应允许多种芳基硼酸、烯烃和烷基电泳剂,包括二氟烷基溴化物和溴乙酸衍生物,提供一系列复杂的羰基化合物。所得到的含氟氨基酸和寡肽在发现新的多肽生物活性分子方面具有重要价值,并可能在化学生物学和生命科学中有潜在的应用,从而为制备复杂的羰基化合物提供了一种简单而有力的策略。这种镍催化羰基化级联工艺克服了以往以简单廉价的CO气体为羰基化反应所面临的挑战,因为它优先生成非活性Ni(CO)4物种,为利用CO气体进行镍催化羰基化反应开辟了一条新的途径。

 doi:10.1021/jacs.0c08708


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