在有机化学中，C-N键的构建是很重要的，因为它产生了在天然产物、有机材料、农用化学品和药品中常见的含氮结构。自1990年以来，过渡金属催化C-N偶联反应领域取得了重大进展，并报道了Ullmann偶联、Buchwald-Hartwig胺化、和Chan-Lam胺化等反应。这些方法通常仅限于产生sp²C-N键，sp³C-N的形成是由几个基团作为互补反应而发展起来的。sp³C-N键的构建主要依赖于传统的反应，如烷基亲核取代的氮、醇的Mitsunobu反应、羰基化合物的还原胺化和烯烃的氢胺化，这些反应不适合于sp²C-N键的构建。sp³C-N催化形成反应是合成化学中迫切需要的，但尚未得到广泛的探索，sp²和sp³C-N形成方法的发展是具挑战性的。

有机羧酸对空气或水分稳定，一般无毒，易于制备，因为它们是使用有机叠氮作为氨基源。 本文探讨了有机羧酸与有机叠氮的催化C-N形成反应催化脱羧交叉偶联反应中的完美碳源。长期以来，化学研究者们都致力于研究以羧酸为碳源的脱羧C—N偶联反应。ChanEvans-Lam反应的特点是在氧化条件下与胺形成芳基羧酸脱羧的sp²C-N(Figure 1A)。这种反应的底物范围仅限于缺乏电子的苯甲酸，反应通常在10-20mol%催化剂负载的高温下进行。催化SP³C-N形成反应偶尔被报道，最近报道了一个涉及金属铁氧体催化的突破(Figure 1B)。Fu等人开发了一种光诱导、铜催化脱羧形成SP³C-N的烷基氧化还原活性酯的方法，以及Hu等人通过与铜催化剂的串联光氧化还原反应，实现了烷基氧化还原活性酯和苯胺的偶联。MacMillan等人实现了碘羧酸盐和氮亲核试剂的铜包金属氧催化SP³C-N偶联。作者质疑脱羧的C-N的形成是否可以用亲电氮源和羧酸来实现，而不是用这些亲电羧酸衍生物和氮亲核试剂来实现。有机叠氮化合物以其简单的制备和与各种官能团的相容性，作为亲电氮原子转移试剂在胺化反应中得到了广泛的应用。使用有机叠氮作为氨基源，本文探讨了有机羧酸与有机叠氮的催化C-N形成反应(Figure 1C)。通过利用中性反应条件和与N₂和CO₂作为副产物的清洁反应，我们希望开发一种广泛有用的反应，能够有效地构建SP²和SP³C-N键。在Curtius和Steglich重排反应的启发下，南京大学陆红健课题组报道了一种新型的催化Curtius重排反应(Figure 1D)。利用稳定且易于制备的叠氮甲酸酯类化合物为反应的氮源，一级、二级、三级烷基、烯基或者（杂）芳基羧酸为反应的烷基源，在催化剂Cu(OAc)₂和DMAP作用下，高效地实现了C—N脱羧偶联反应。

本文研究了1-[(4-甲苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(1a)与叠氮甲酸酯的反应，发现DMAP与Cu(OAC)₂结合，对1a与TrocN₃的反应具有显著的催化活性(Table 1, for the details see Table S1 in SI)。以0.3mol%的Cu(OAC)₂和0.3mol%的DMAP为催化剂，3h后偶联产物3a的反应产率达到99％ (entry 1)。在30min的反应时间内，以89%的收率生产3a (entry 2)。没有DMAP或有机碱，如吡啶取代DMAP，没有反应(entries 3-4)。在没有Cu(OAC)₂的情况下，产率降低(entry 5)。DMSO也是一种溶剂，可用于该催化体系(entry 6)。DMSO的溶剂功率进一步扩展了反应的适用性。如果催化剂负载量增加，反应在10min内完成 (entry 7)。

在最佳反应条件下，作者继续探索了这种反应的范围(Scheme 2)。首先，通过探索烷基羧酸的范围来测试这种形成C-N键反应的通用性。杂环(3a)、环(3b-3g)和螺旋环(3h)羧酸都是可行的底物，产率为94-99％。对于线性和支链烷基羧酸，伯(3i-3t)和仲(3u-3x)烷基胺的产率较好。叔烷基羧酸，由于空间位阻，比伯烷基羧酸和仲烷基羧酸活性较低，α,α,α-三取代烷基胺3y和3z具有良好的产率。可耐受取代苯基(3j-3l)、烯基(3x)、溴(3p)、氟(3c，3g)、羰基(3f和3h)和酰胺(3r)等官能团。与常见的甲基化试剂如亲电梅及其等价物或亲核甲基金属化合物相比，乙酸是最稳定、最便宜的甲基化试剂。因此，作者研究了乙酸与TrocN₃的反应。 该反应顺利进行，N-甲基氨基甲酸酯3a’的收率为84%。商业上可用的四丁基乙酸可作为一种方便的三丁基甲基化试剂，形成N-三丁基甲基甲酸酯3b’。然后，作者测试了叠氮化合物。芳基叠氮甲酸酯作为合适的氮源，可以与1a偶联，以较高的产率生成所需的产物4a和4b。烷基叠氮化合物也可以兼容，那些含有吸电子基团(3a)的化合物比那些具有电子供体基团的化合物更好地充当耦合伙伴 (4c and 4d)。含有空间要求基团(4e)的叠氮甲酸酯也可以使用。研究了环己-3-烯-1-羧酸或乙酸与苯基或苄基叠氮甲酸酯的脱羧胺化反应，以及胺化产物4f-4h，产率较好。这些实验证明了该催化体系的普遍性和有效性，并被认为在后期功能化方面具有很大的潜力。含有羟基、羰基和顺烯烃基团的天然产物经过脱羧胺化过程，无需保护。以陈脱氧胆酸(5a)、脱氢胆酸(5b)或油酸(5c)为例，获得了较好的产率。虽然硫辛酸溶解度差，二硫官能团非常脆弱，但在DMSO和CH₃CN的混合溶剂中进行反应时，仍能产生所需的胺化产物5d。然后对几个药物分子进行了测试。非甾体抗炎药物，如洛索洛芬(5e)、氟比洛芬(5f)、酮洛芬(5g)、布洛芬(5h)、异氧嘧啶(5i)和萘普生(5j)，作为理想的底物，提供了80-99%的相应胺衍生物。含有异芳基环的药物，如吲哚(5k和5l)或恶唑(5m)反应良好。尽管存在空间位阻，抗炎药物依托多拉酸仍转化为胺化产物5l，产率较高。烯丙基羧酸，如药物苏林酸，含有氧化敏感的亚砜基和共轭烯烃结构，是一种合适的底物，提供烯丙基胺衍生物5n的高产率。一种芳基叠氮甲酸酯是一种可接受的底物，可产生所需产品5O的83%收率。当催化剂负载量增加到5mol%的Cu(OAC)₂和10mol%的DMAP(注b)时，反应在25min内完成，所需产物(3h、3l、3p、3r、3x、3a‘、5a、5c、5e、5f和5k)的产率至少为95%。

最后，我们研究了反应的合成应用(Scheme 3)。氨基甲酸酯作为一种重要的化学稳定结构，能够渗透细胞膜，广泛应用于药物化学中，作为肽链的替代物。为了进一步证明合成的应用，我们将该方法应用于以氨基甲酸酯基团为连杆的两个复杂分子的偶联。吲哚美辛与雌酮衍生的叠氮甲酸酯的偶联，产生了一种含有天然产物和药物基团的产物5p(Scheme 3A)，提示该方法在药物化学和新药发现方面具有潜力。实验评价了催化脱羧C-N形成的潜在立体特异性(Scheme 3B)。为此，采用对映体纯药物-布洛芬和萘普生进行反应，得到了所需的胺化产物(S)-5h和(S)-5j，产率很高并且99%ee。素功能存在于许多生物活性化合物中，包括临床批准的药物，如索拉非尼、利舒利、卡利哌嗪和利托那韦，我们开发了几种合成不同脲的方便途径(Scheme 3C)。当反应在水溶剂中进行时，对称尿素10a的产率为91％。从β-氨基酸的反应中，通过脱羧胺化和分子内氮亲核取代反应，一步制备了五元环脲10b。两步一锅反应已发展为合成不对称脲。例如，在DMSO中进行了1A与TrocN₃的催化反应，在加入(S)-1-苯基-乙胺进行二次取代反应时，分离出不对称的二烷基尿素10c，总收率为94％。采用类似的两步一锅合成工艺，制备了二芳基脲、药物索拉非尼10d，总收率为84%，进一步证明了该反应的合成应用。通过新开发的一锅工艺，还获得了具有重要伯胺片段的苯胺11a和手性烷基胺11b等化合物，产率较高(Scheme 3D)。当进行克级制剂时，催化剂的负载量可进一步降低到Cu(OAC)₂的0.1mol%和DMAP的0.1mol%，并可使用一个等效的偶联伙伴TrocN3(Figure 2e)。用稀盐酸洗涤去除微量催化剂，反应产率可达98%，证明了该方法的实用性。

为了更好地理解反应机理，进行了几个实验(Scheme 4)。对1a与2-苯乙胺或2-苯乙醇的反应进行了研究(Scheme 4A)，在DMAP催化下，亲核取代产物3i和12分别以93%和18%分离，而在没有DMAP的情况下，3i的产率仅为33%，12的产率不高。这些结果表明，DMAP催化叠氮甲酸酯的亲核取代反应，叠氮基团作为离开基团。当芳香羧酸在较低的温度和没有Cu(OAC)2的情况下进行反应时 (see the details in SI)，酰基叠氮化物13被产生，偶联产物9a几乎没有被观察到 (Scheme 4B)。以5mol%的Cu(OAC)2和10mol%的DMAP催化剂负载，反应时间缩短到2.5分钟 (Scheme 4C)。异氰酸酯中间体14在33%NMR产率下可以观察到。这些结果表明，该反应可以通过级联羧酸活化、酰基叠氮化合物形成、Curtius重排和亲核加成反应进行。

总之，作者开发了一种实现催化脱羧C-N形成的通用方法。该反应耐受许多官能团，并与广泛的有机羧酸，包括烷基，烯烃和芳基羧酸，有效地提供各种有用的氨基甲酸酯。该反应是立体特异性的，并导致从α手性羧酸中制备α手性胺。该反应的其他优点包括其对天然产物和药物分子的用途、氧化还原中性反应条件下的简单操作、缺乏添加剂、催化剂负载量低的廉价和商用催化剂、气态N2和CO2是唯一的副产物，以及所有84个例子的平均产率为87%的高效率。还开发了快速构建不同脲和伯胺的工艺。这是一种合成多用途胺衍生物的原子和台阶经济路线，在化工、医药化学和天然产物合成等方面具有很大的潜力。

Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202010974