无氰参与的烯烃立体选择性氢氰化反应

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氰基化合物广泛存在于药物、二级代谢产物及聚合物中，同时，氰基还可以转化为其他官能团（氮杂环、羰基化合物、胺等），是一种重要的官能团前体。现已开发出很多方法来合成此类化合物，其中通过过渡金属催化的烯烃氢氰化反应来合成烷基腈无疑是一种更加直接的方法。在工业上，人们采用百万吨级的烯烃氢氰化反应来制备氰基化合物来作为聚合物的前体，但是这些方法均采用氢氰酸作为氰基的来源，而且大多产生消旋的氢氰化产物。虽然后期研究针对反应条件有一些改进，但是此类反应的不对称版本却进展缓慢。

在传统方法中，不对称烯烃氢氰化反应是通过过渡金属/手性配体催化氢氰酸与烯烃反应，这些方法不仅有安全性问题，而且底物仅限于有芳基取代的烯烃，配体也不是商业可得的配体。2019年，Zhang和Lv课题组报道了Rh催化的不对称级联烯烃氢氰化反应。其他获得手性氰基的方法包括：C-H氰化、氰基化合物的α-芳基化反应、硅烯酮亚胺的对映选择性质子化等。最近，美国麻省理工学院的Stephen L. Buchwald课题组在实验室前期氢官能团化反应研究的基础上，采用Pd/CuH催化过程，以恶唑杂环为氰基替代前体，经后续[4+2]/逆[4+2]过程合成了一系列手性氰基化合物。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b10875）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者设想的反应过程如下（Figure 1）：首先Cu(I) 在膦配体及硅烷存在下，产生CuH活性物种，其随后与烯烃发生氢铜化过程产生烷基铜中间体Ⅱ；另一方面，Pd对2-卤代恶唑杂环进行氧化加成，生成氧化加成中间体Ⅳ；然后烷基铜中间体Ⅱ对中间体Ⅳ发生立体保持的转金属化反应，生成烷基Pd中间体Ⅴ；最后Ⅴ经还原消除得到杂环产物4。其随后经[4+2]/逆[4+2]过程得到最终产物3。

首先作者采用苯乙烯1a及恶唑环2为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对杂环偶联底物、铜盐、配体等条件的优化，作者确定了反应的最优条件：P1为催化剂、Me₂PhSiH为硅源、NaOTMS为碱、[Pd(cinnamyl)Cl]₂为钯源、BrettPhos为金属Pd的配体、THF为溶剂，45 ℃反应16 h后，底物经[4+2]/逆[4+2]过程最终以96%的收率和97:3的er值得到产物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定最优反应条件后，作者随后对反应的底物范围进行了扩展（Scheme 1）。许多苯基或烷基取代的苯乙烯化合物均能参与到反应中，邻位有取代基也不会影响反应效率。杂环化合物（如苯并呋喃、吲哚啉、咔唑等）也能兼容反应条件。1,2-二取代的烯烃也能以中等收率得到产物。然而，环状烯烃收率较低。为了说明反应的应用性，作者还合成了USP28抑制剂8的重要中间体。