近些年，利用芳基卤化物与二氧化碳实现催化羧基化过程得到了广泛的关注。许多出色的研究工作利用此类反应过程可以实现生物活性分子中常见的苯甲酸类骨架的构建。尽管这类反应过程已经得到了深入的研究，但是还是存在一定的缺陷，比如，此类反应过程需要在目标羧基化的sp2反应位点预先官能团化，随后二氧化碳分子插入，实现羧基化（Scheme 1, path a）。因此，如何发展出新的反应策略实现未预先官能团化的C(sp2)-H键羧基化反应成为了新的挑战（Scheme 1, path b）。
Scheme 1
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16234−16239）
最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）的Ruben Martin教授在JACS上报道了利用1,4-镍迁移策略实现远程非预官能团化C(sp2)-H键的羧基化反应，高效地得到了多种芳基羧酸类化合物（Scheme 2）（Remote sp2 C−H Carboxylation via Catalytic 1,4-Ni Migration with CO2. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16234−16239,DOI: 10.1021/jacs.0c08810）。这个反应为还原偶联反应领域提供了新的反应模式，从而可以用来实现其它具有挑战性的C(sp2)-H键的官能团化。
Scheme 2
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16234−16239）
实现这一反应过程主要面临以下挑战：1）在金属催化的偶联反应中1,4-镍迁移过程目前还是未知的；2）在这个转化中可能会出现羧基化反应位点的选择性问题。作者首先以1a作为反应底物，利用二氧化碳作为羧基化试剂，进行一系列条件筛选。研究发现，在NiBr2·diglyme/L5做催化剂、Mn89Cr11做金属还原剂的条件下，以DMF为溶剂，底物于15 ℃下反应，能够以77%的收率得到产物2a，实现了远程C(sp2)-H键羧基化反应（Table 1）。在条件筛选过程中，作者发现Mn89Cr11在反应中对反应位点的控制起到重要作用（Table 1，entries 7 and 8）。
Table 1
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16234−16239）
随后，作者对此反应体系的底物适应性进行了考察（Scheme 3）。结果表明，该反应体现出了很好的底物适应性和官能团兼容性，比如，含有硫醚、甲氧基、三氟甲氧基、芳基卤、有机硼、杂环的底物都能兼容此反应。值得注意的是，硅串联的烷基溴底物可以实现此类转化。
Scheme 3
（图片来源：J.Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16234−16239）
通过对一系列底物进行尝试后，作者设想，当使用简单的烯基卤化物3a和3b作为底物是否也可以实现相应的1,4-镍迁移过程。如Scheme 4所示，不管3a和3b是否为Z/E混合物，目标C(sp2)-H键羧基化产物4a和4b均可以得到。这个实验结果证明Ni(II)的氧化加成过程可能是通过一个卡宾类型的中间体物种进行的。
Scheme 4
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16234−16239）
随后，作者对合成出的苯甲酸类产物做了一系列合成转化，扩展了此反应的应用范围并证实了此反应合成出产物的实用性（Scheme 5）。
Scheme 5
（图片来源：J.Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16234−16239）
最后，作者对反应机理进行了初步探索（Scheme 6）。首先，作者利用氘代底物3c实现转化得到产物4c，并且所有的氘都在烯基位置上（>95% D）。因此证实1,4-镍迁移过程发生在二氧化碳插入过程之前。此外，作者利用KIE实验证明此反应的决速步骤在1,4-镍迁移过程之前或者之后。最后，作者尝试分离假定的氧化加成物种（烯基镍和芳基镍物种）。令人高兴的是，金属中间体10和11可以被制备出来，并通过单晶衍射得到结构表征。实验结果表明，中间体10仅仅在配体L5存在的条件下才能实现羧基化过程，由此证明2,2-联吡啶配体在此转化中的重要性。值得注意的是，之前我们普遍认为二氧化碳插入和1,4-镍迁移过程发生在Ni(I)金属中心。但是当作者利用中间体10或11作为反应物时都可以在不存在金属还原剂的条件下实现羧基化产物4a的合成，由此说明1,4-镍迁移和二氧化碳插入过程发生在Ni(II)金属中心。
Scheme 6
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16234−16239）
总结：西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）的Ruben Martin教授首次利用催化的1,4-镍迁移过程以及随后的二氧化碳插入，实现了远程非官能团化C(sp2)-H键羧基化反应。此反应策略的优势是具有很好的化学选择性和反应位点选择性，反应条件温和并且产物可以进行进一步的衍生。
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