通常认为，把一个已报道的、可用于合成非手性化合物的均相催化反应升级为能用于相应手性化合物的合成，仅是把络合物催化剂中的配体从原先报道的非手性配体变为手性配体就可轻易地实现反应从非手性向手性不对称催化的升级改造。然而事实并非设想的这般简单轻易，当所用的配体从一般的非手性配体升级为类似结构但具有手性因素的配体后，随之而来的是并不是反应用途升级目标的立即实现，而是诸多预期之外需要解决的挑战。最近，华东师范大学化学分子工程学院董开武课题组在 Org. Chem. Front. 上发表的一项关于钯催化不对称羰基 Heck 反应的研究工作（Org. Chem. Front. 2021, doi: 10.1039/D0QO01486A）就展示了对已有反应用途作升级改造过程的不易，验证了将钯催化卤代芳烃羰基化反应升级为手性不对称催化合成方法的可能性。

在目前已经报道的手性氮杂季碳中心的构筑方法中，直接通过形成 C-N 的反应途径仍较有限；另一方面，关于钯催化卤代芳烃羰基化反应的已有研究成果极少涉及对手性化合物不对成催化合成方面的应用。钯催化邻碘苯胺和 1，1-二取代联烯类底物的分子间不对称羰基化 Heck 环化反应是可用于构建手性氮杂季碳中心的潜在方法之一。通过卤代芳烃的羰基化以及烯烃双键的碳胺官能化这两个步骤的依次进行能在一个反应中高效率的形成两个 C-C 键、一个 C-N 键，同时形成一个手性氮杂季碳中心。早在 1999 和 2007 年，加拿大渥太华大学的 Howard Alper 教授就已经分别利用双齿膦配体 1,4-双（二苯基膦基）丁烷(dppb)和 1,1′-双（二苯基膦基）二茂铁(dppf)，在高压 CO 条件下实现了钯催化邻碘苯硫酚和邻碘苯胺与 1，1-二取代联烯发生羰基化 Heck 环化反应的非手性版本（图 1），该两种方法仅需要加入 Hünig 碱作为缚酸剂。鉴于手性双齿膦配体的设计和合成经过野依良治、张绪穆、周其林等几代前辈三十多年的不懈努力和以 Solvias 和 Evonik 等企业研发的推动，已较为成熟完善，这使得众多反应用途丰富的手性双齿膦配体普遍商品化，似乎接下来只要将先前 Alper 等人所用的非手性双齿膦配体替换为手性双齿膦配体并稍作筛选，就能顺理成章的实现对该反应从非手性版本到手性不对称催化反应的升级。

然而使用与 Alper 文献报道相近的反应条件，在对包括双齿膦配体、大位阻单膦配体、膦-氮双齿配体、含氮双齿配体以及亚膦酸酯和亚膦酰胺配体在内近 30 种不同种类和骨架的经典多用途手性配体进行考察评估之后，发现使用这些配体均不能同时兼顾不对称羰基化 Heck 环化目标产物 2,3-二氢-1H-4-喹啉酮的反应得率和对映体选择性。仅有 BINAP 和取代基修饰的 MeO-BIPHEP 型膦配体 BTFM-GarPhos 这两种轴手性联芳基双齿膦配体（图 2）分别在产物得率（88%）和对映体选择性(86 : 14 e.r.)上的表现尚可。分别对这两种手性配体参与的具体反应条件参数例如底物比例、P/Pd 比，CO 压力、反应溶剂和温度尝试了各种优化或调整，产率和对映体选择性未见提高改善。但在这一系列尝试优化条件的过程中发现一个普遍出现的现象：产物的得率显著小于邻碘苯胺底物的转化率、底物邻碘苯胺的转化率和 1，1-二取代联烯的转化率不一致。尤其是同时投入 1 当量邻碘苯胺和 2 当量 1，1-二取代联烯进行反应，气相色谱检测反应结束后的反应混合物均显示邻碘苯胺几乎都会被全部消耗而联烯底物剩余超过 1 当量，而手性产物的得率远低于1当量（理论上产生 1 当量的目标产物需同时消耗 1 当量的邻碘苯胺和联烯）同时也未能在气相色谱或者硅胶薄层色谱上检测观察到具有明确结构的副产物。

对这一现象深入调查后发现，将邻碘苯胺替换为对于零价钯催化剂具有更弱氧化加成活性的邻溴苯胺或者邻氨基三氟甲磺酸苯酯后，这两种底物在反应中均未发生任何转化；更意外的是，无需手性膦配体参与，仅在 CO 气氛下使用 Pd₂(dba)₃、PdI₂ 甚至是非均相的钯碳作为催化剂，邻碘苯胺就能被快速消耗，与此同时仅获得少量的外消旋目标产物，这表明邻碘苯胺比另一底物 1，1-二取代联烯更为活泼，联烯这一通常被认为在烯烃官能化反应中相对活泼的底物反而不是这一反应中活性较高的组分。这一结果也提示了作者，较高温度使得手性钯-膦络合物分解可能产生的少量钯黑或者纳米钯颗粒，这足以催化邻碘苯胺被复杂的副反应快速转化消耗或者引发生成外消旋产物的背景反应从而降低对映体选择性；还原性的 CO 气氛和相对较高的温度也为手性催化剂分解创造了有利条件。

沿着这一发现，研究将焦点聚焦于解决由邻碘苯胺过高反应活性导致的复杂副反应上。降低反应温度是有效抑制副反应的手段之一，但鉴于以往 Alper 和 Beller 等人一系列研究报道条件中均提到苯甲酰基钯中间体对碳碳双键的加成均要求一定温度来保证反应的顺畅进行，这一限制造成了该手性不对称羰基化 Heck 反应的温度无法大幅降低从而抑制其他和邻碘苯胺相关的副反应。研究转而选择充分利用可被大幅降低到常压的 CO 气氛这一条件特点，使用玻璃反应瓶代替高压釜，并将邻碘苯胺配制成溶液通过自动进样泵在六小时反应过程中缓慢加入反应体系，通过保持在反应体系中联烯底物相对于邻碘苯胺大幅过量的方法来抑制复杂副反应并保证邻碘苯胺被所需要的钯催化不对称羰基 Heck 反应所消耗。此外辅以加入可溶性银盐的手段，通过 Ag⁺ 攫取具有配位作用的碘离子形成 AgI 沉淀，促进阳离子型苯甲酰基钯中间体的产生以及联烯与该中间体的配位，加快主反应。实验结果证明这一“双管齐下”的措施对于使用 BTFM-GarPhos 作为手性配体的不对称羰基化 Heck 反应，在保持较高对映体选择性的前提下，含有氮杂季碳中心的手性二氢喹啉酮作为目标产物的得率大幅提高，到达了将非手性羰基化 Heck 环化反应升级的目的。虽然对邻碘苯胺采用了缓慢滴加的进料方式，但是反应的产率和对映体选择性在反应规模放大后未有降低。

由于通过该不对称羰基化 Heck 反应生成的手性二氢喹啉酮产物具有与羰基共轭的活泼烯烃官能团，研究者以此产物作为进一步转化的原料，借助氮杂手性季碳中心出色的手性诱导作用，在硫醇或吲哚参与的 1,4-加成反应以及由 2-重氮乙酸酯和亚硝基苯共同参与的三组分 1,3-偶极加成反应中实现了非对映异构体选择性的控制，完成了对具有多个手性中心、尤其是具有两个相邻手性中心的复杂化合物的两步快速构建（图 3）。由于三组分 1,3-偶极加成反应能以简单温和的反应条件获得具有三个手性中心且其中包含两个相邻手性季碳中心的复杂产物，而且取得的非对映异构体选择性达到了 95：5，研究因此试图培养单晶并利用 X 射线衍射测定由氮杂季碳诱导形成的两个手性中心的绝对构型。但由于环加成产物的结晶性差导致运用常规的单晶生长方法取得的均是呈糖浆状的物质，作者转而利用 DFT 计算工具，通过比较原位生成的活泼硝酮中间体对(S)-构型的亚甲基-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮进行 1,3-偶极加成产生具有不同手性绝对构型的全部 8 种可能产物的反应路径的能垒，顺利推测了环加成产物新产生的两个手性中心的绝对构型并合理解释了来自氮杂手性季碳中心的手性诱导产生高非对映异构体选择性的原因。

尽管在该研究工作也留下了一些仍有待解决的遗憾：未能进一步更充分明确在 CO 气氛下由钯催化剂导致邻碘苯胺发生的具体副反应产物，从而更深入理解邻碘苯胺高反应活性导致的困难；未能解决邻碘苯胺底物氮原引入取代基导致分子间羰基化 Heck 环化产物大幅减少甚至消失的取代基兼容性问题，但这项研究工作把钯催化羰基化反应的用途推向不对称催化合成领域应用提供了新的思路。

• Constructing chiral aza-quaternary carbon centers by enantioselective carbonylative Heck reaction of o-iodoanilines with allenes
  Zhengshuai Xu, Chaoren Shen, Hongru Zhang, Peng Wang and Kaiwu Dong*（董开武，华东师范大学）
  Org. Chem. Front., 2021, Advance Article
  http://doi.org/10.1039/D0QO01486A