C(sp2)−C(sp3)偶联反应在药物分子合成中应用非常广泛。研究表明，增加饱和烷基的数量，从而降低平面度，是使化合物更像药物的一种方法。对于药物化学家追求高质量的候选药物而言，利用可靠合成方法在芳环上连接饱和烷基至关重要。

通过钯/镍等金属催化条件，是构建C(sp2)−C(sp3)键的可靠方法，本文介绍7种合成策略，涉及钯或镍或镍/光双催化的所有方法都使用芳基卤化物作为building block。

1.钯催化的Suzuki交叉偶联：卤代芳烃与三氟硼酸烷基钾（BF3K）盐

2. 钯催化的Suzuki交叉偶联：卤代芳烃与烷基N-甲基亚氨基二乙酸（MIDA）硼酸烷基酯

3.镍或钯催化的Negishi偶联：有机锌试剂和各种卤代烃或磺酸酯（芳基，烯基，炔基和酰基）进行交叉偶联的反应。

4.镍催化亲电还原交联偶联（CEC）：烷基溴与卤代芳烃

5.镍/光双重催化下的烷基BF3 K盐与卤代芳烃偶联

6.镍/光双重催化下的烷基羧酸与卤代芳烃脱羧偶联

7.镍/光双重催化下的烷基溴与卤代芳烃偶联

在7种合成策略下，不同芳基溴化物与各种简单烷基偶联反应的比较：

来源：ACS Med. Chem. Lett.

在7种合成策略下，含醚或胺的烷基极性官能团与不同芳基溴化物的偶联比较

来源：ACS Med. Chem. Lett.

两种CEC的比较：镍催化、镍/光双催化

来源：ACS Med. Chem. Lett.

镍/光双催化脱羧偶联：

来源：ACS Med. Chem. Lett.

研究表明：MIDA硼酸酯与卤代芳烃的Suzuki偶联对大部分烷基试剂均表现不佳，并且试剂的利用率非常有限。相比之下，使用BF3K盐的Suzuki偶联具有更广泛的试剂可用性，并且对伯烷基显示出良好的反应性。BF3 K 仲烷基盐具有很好的互补性，在镍/光氧化还原偶联中始终显示出良好的反应活性。Negishi偶联剂对所有测试的烷基均表现良好；但是，可用试剂缺乏多样性限制了该方法的通用性。镍/光氧化还原脱羧偶联得益于独特的底物，该底物无法用于其他方法，而只能与包含α-杂原子的基团一致地进行。

基于此，对于不同烷基，建议的偶联方法：

1.对于甲基，最好的方法是Negishi，Suzuki BF3 K偶联，Suzuki MIDA偶联或镍/光氧化还原CEC。

2.对于伯烷基，Negishi，Suzuki BF3K偶联或镍/光氧化还原CEC是最可靠的。

3.对于仲烷基，Negishi，镍/光氧化还原BF3K偶联剂，镍/光氧化还原CEC和镍还原的CEC效果最佳。

4.对于苄基，可使用Negishi，镍/光氧化还原BF3K偶联剂或Suzuki BF3K是最好的。

5.α-氧代烷基最好与镍/光氧化还原BF3K或镍/光氧化还原脱羧偶合。

6.对于α-氨基烷基，建议使用镍/光氧化还原BF 3 K，镍/光氧化还原羧基或Suzuki BF3K偶联剂。

参考文献：ACS Med. Chem. Lett.，doi：10.1021/acsmedchemlett.0c00093

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmedchemlett.0c00093