全碳取代基的碳原子存在于各种各样的天然产物和其他生物活性分子中(例如吗啡和辛比科特)。由于空间位阻的效应，构造这种高度取代的中心本身就是一项挑战。当合成手性全碳中心时，控制对映选择性更加具有挑战性。最后，通过使用手性催化剂控制产物的立体化学，而不是依赖底物控制或化学计量手性试剂，进一步提高了挑战。利用碳亲核试剂对易得的外消旋烷基亲电试剂进行对映会聚取代反应是解决这一挑战的一个较为可行的策略，目前也已经报道了一些值得注意的进展（ACIE. 2004, 43, 514.; JACS. 2001, 123, 12907.…），这些都是是通过 C-X 键的裂解进行的（Fig. 1）。
实现叔烷基亲电剂的催化对映会聚取代反应的一个途径是利用亲电剂的 C-X 键的均裂来形成碳自由基，相对于叔碳离子(SN1反应) ，叔自由基通常能在温和的条件下生成，通常不易发生不良的副反应（如失去一个质子形成烯烃，以及重排反应）。许多报道证实过渡金属可以通过自由基途径催化外消旋二级烷基亲核取代，如在Lewis酸催化烯烃/氢硅烷、N- 芳基-α-氨基酸与亲电试剂的偶联反应，但对有机金属亲核体的应用研究较少。近日，美国加州理工学院Gregory C. Fu教授在《Nature Chemistry》中发表名为“Quaternarystereocentres via catalytic enantioconvergent nucleophilic substitutionreactions of tertiary alkyl halides”。本文论证了手性镍催化剂可以通过有机金属亲核试剂实现外消旋烷基亲电基的对映会聚取代反应，在温和的条件下来合成具有良好对映选择性的全碳中心立体化合物，作者进行了一系列环状和非环状的叔卤代 α- 羰基化合物与烯基锆试剂的偶合反应，其偶联产物可以转化成多种有用的对映体分子，使(-)-依伯那蒙碱和马吲哚碱 a 两个具有生物活性的天然产物的正式全合成成为可能。烯基锆试剂已被证明在金属催化的偶联反应中是有用的亲核试剂，它们易于获得，能在温和的条件下转金属到催化剂上而不需要 lewis 碱性活化剂，以及良好的官能团相容性。作者通过对一系列参数的研究确定了手性镍/吡啶-噁唑啉催化剂可以实现外消旋 α- 卤代羰基化合物与烯基锆试剂在室温下的对映会聚偶联反应，具有很好的产率和对映选择性。值得注意的是，在使用亲电试剂与亲核试剂的1:1的比例，反应进行的时间较短，或存在微量的水或空气等情况下，偶联产物的产率仅略有降低，而且不影响对映选择性。在标准条件下，相应的烯基镁、烯基锌、烯基硼和烯基硅试剂提供了低 ee 值。
作者接下来考察了该反应的适用范围。其中，大量的烯基锆试剂都可作为有效的亲核试剂(1-17)。烯基锆试剂可以带有烷基以外的取代基，如硅基、烯基、芳基或杂芳基。且兼容噻吩、醚、硅基醚、酮、一级烷基氯化物、一级烷基溴和硫醚等官能团。该方法对于亲电偶联体的适用范围也相当广泛（18-26）。此外，其他各种外消旋的环状 α-卤代羰基化合物（α-卤代内酯和 α-卤代酮）与烯基锆试剂反应同样生成所需的产物且具有良好的产率和对映选择性。
作者接下来将注意力转向实现相应的非环状亲电化合物的反应。在修改的条件下，手性镍催化剂确实可以生成一个四元碳并且控制好对映选择性。
因此，镍/双(噁唑啉)催化剂可以以较高的收率及对映选择性实现外消旋环叔基 α-氯-α-氰基酯与烯基锆试剂的对映体会聚偶联。由于这些亲电体是双重活化的，最好使用更稳定的烷基氯化物，而不是溴代物。底物的范围也相当广泛。
关于机理，作者在反应中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物会抑制碳-碳键的形成，这与亲电基在偶联条件下转化为有机基是一致的。此外，亲电试剂与适当位置的烯烃的偶联产生外消旋的环化产物，实际上与相应的Bu3SnH 介导的还原环化所观察到的非对映异构体的比例相同，与自由基 A的形成一致，后者在进行产物之前环化到B (图2)。因此，在这些镍催化的耦合反应中的对映体收敛可能是通过亲电基的自由基中间体的形成来实现的。
为了说明这种新方法的合成效用，作者将这些产物转化为其他各种有用的对映体富集化合物，并将它们应用于生物活性天然产物的形式化全合成(图3)。例如，γ-内酰胺6去保护得到了仲内酰胺(70) ，氢化提供 α,α-二烷基-γ-内酰胺(71) ，还原羰基提供吡咯烷(72)。此外，α-氰酸酯38可转化为对映体富集的羧酸(73)、伯醇(74)、1,3- 二羰基化合物(75)和 α,α-二烷基-α-氰酸酯(76)。关于天然产物的合成，作者利用不对称催化，经过四步以94%ee合成了(–)-eburnamonine。此外，经过五步以92%ee合成了madindoline A。
总结一下，在这项研究中，作者发展了一种以镍为基础的催化剂，一种土含量丰富的金属，使环状和非环状外消旋烷基三烷基亲核试剂(α- 卤代羰基化合物)与有机金属亲核试剂(烯基锆试剂)的对映体会聚取代，这种偶联可能通过一个自由基途径进行。碳-碳键的形成是在温和方便的条件下进行的，具有显著的官能团相容性，使得羰基化合物具有α- 四元中心，并具有良好的产率和对映选择性。这些偶联产物可以转化成其他各种有用的化合物。
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