将未活化的 C-H 键转化为 C-N 键的方法的发明早已被确立为一个理想的目标。在这方面，经典的 Hoffmann-Löfler-Freitag 反应一直是复杂分子合成的支柱，而这种方法的前身光氧化还原催化有被报道。或者，涉及可以进行 C-H 插入或 H 原子提取的氮烯中间体的各种反应已被证明非常有用。此外，使用可以影响 C-H 和 N-H 键的 C-N 偶联的过渡金属配合物已经变得越来越流行，并且已经公开了该策略的广泛令人印象深刻的应用。正交策略需要将 C-H 键氧化成相应的碳正离子，然后可以被作为溶剂的腈捕获，通常产生酰胺产物(Figure 1a)。这个过程本质上是一个里特反应，不同之处在于生成碳正离子的方式。里特式C-H胺化几个催化方法已被报道，包括石井，巴兰，清川和Minakata，和Liu和Chen (Figure1b)。虽然这些都是重要的进步，但所使用的氧化剂与许多官能团不相容，并且非常昂贵。一个潜在有吸引力的替代方法是使用电化学，这将完全消除对化学氧化剂的需要。虽然有电化学 Ritter 型 C-H 胺化的例子，由于需要高阳极电位，这些过程往往产量低且与许多天然功能不相容。然而，最近报道了一种用磺酰胺进行苄基 C-H 胺化的电化学方法，该方法效率很高。尽管它需要使用 HFIP 溶剂，并且显示的官能团兼容性范围很窄。因此，仍然需要这种化学的电化学耦合版本，其具有在更大分子复杂性的背景下操作所需的通用性。

对此，作者课题组最近报道了一种电光催化，实现烷基芳烃底物邻位C-H 氨化反应的转化，尤其是那些α-支链的，生成3,4-二氢咪唑产物(Figure 1c)。尽管这些产物代表了分子复杂性的增加，但也希望获得经典的 Ritter 型单胺化产品。在这篇文章中，康奈尔大学化学和化学生物学系Tristan H. Lambert和 Tao Shen课题组报道了在改良的电光催化条件下，未支化的底物进行了有效的单位点 C-H 胺化。

为了开发一种适用于多种底物的方法，作者选择了复合底物2，它是药物塞来昔布的类似物，用于优化研究。在确定的最佳条件下，荧光灯 (CFL) 的照射下，TAC 1通过在分开的电池（E_电池= 2.2 V，E_阳极= 1.6 V vs SCE）中的反应催化该底物转化为乙酰胺3，在 TFA、H₂O和ⁿBu₄NPF₆存在下在乙腈溶剂中(Entry 1)。还观察到少量 (4%) 醛4。Table 1说明了这些条件变化的影响。发现电解质的特性很重要。因此，使用 LiClO₄ (entry 2) 或ⁿBu₄NBF₄(entry 3) 导致产率3的显着下降和副产物4形成的小幅增加. 毫不奇怪，在不施加电池电位（Entre 4）或不存在催化剂（Entry 5）的情况下，没有发生反应。当仅省略光时，观察到少量 (9%) 的模板反应（Entry 6）。将酸添加剂从 TFA 更改为 AcOH 是有损失的，收率下降至仅 10%（Entry 7）。尽管在不加水的情况下观察到产物（Entry 8），但产率显着降低。值得注意的是，使用分裂的单元对于该过程的成功至关重要，因为未分裂单元中的产物产量非常低（Entry 9）。最后，作者还尝试通过直接电解进行该反应，电位高达 3.5 V（Entry 10 和 11）。虽然在这些条件下产生了一些产物，但产率低。直接电解和电光催化方法之间的对比强调了后者影响有效且选择性氧化化学的能力。

在这些优化条件下，探索了该方法的范围(Table 2)。甲苯和4-卤代甲苯相应的底物 5 -9引起了良好的收率。值得注意的是，卤化的位置对效率有显着影响。因此，尽管以合理的产率获得了 4-溴产物8，但 2-溴异构体10 的形成效率较低，并且 3-溴异构体11 的产率仅为 31%。此外，在后两种情况下，证明需要将电解液更换为 LiClO₄才能获得最大产率。另一方面，1-溴-3,5-二甲基苯以61%的产率反应得到乙酰胺12。

也可以获得由除甲基之外的烷基取代基的官能化产生的产物（例如，13和14），只要苄基位置不支化。在像枯烯这样的支链底物的情况下，反应没有产生乙酰胺产物，而是产生我们之前描述的二氢咪唑产物15。在检查旨在探测甲基和亚甲基位点之间竞争的底物时，发现16 的形成与替代甲基官能化位点的偏好为 6.2:1。同时，二苯基甲烷以良好的收率被官能化以提供α-二芳基胺17。环状底物如四氢萘、茚满和二苯并芴酮也参与了 Ritter 型反应，分别产生了乙酰胺18 – 20。在官能团相容性方面，我们发现醇 ( 21 )、羧酸 ( 22 )、酯 ( 23和24 )、烷基氯 ( 25 ) 和甲苯磺酸酯基团 ( 26 ) 在胺化过程中幸存下来。虽然含末端炔烃的底物没有提供产物27，但以70%的产率获得了内部炔烃产物28。值得注意的是，可以访问具有各种类型的氮官能团的产品，包括咔唑 ( 29 ) 三氟乙酰胺( 30和31 )、吡啶 ( 32 ) ，甚至含有游离胺的结构 (33和34）。

C-H 胺化是复杂分子的后期功能化最有用的应用之一。例如，White 最近在锰催化下使用三氯乙基磺亚氨基碘烷证明了对许多生物活性分子的有效胺化反应。作者决定看看这些容易获得的化合物中的一些是否可以使用电光催化方法进行胺化，该方法具有使用乙腈作为氮源的好处，不需要过渡金属催化剂，并生成更理想的乙酰胺产物（Table 3）。因此，舍曲林类似物35 的产率为 44%，而视黄酸受体激动剂衍生物36(64)以 63% 的收率生产。同时，靛红衍生物选择性地转化为化合物37，产率为 58%。同样，化合物38衍生自 CYP11B1 抑制剂(65)以良好的产率和对所示位置的完全选择性产生。带有任一酰亚胺的其他衍生物 ( 39 )或酮官能团（40和41）也可以被获得。值得注意的是，产品42 – 44尽管游离胺官能团可能会发生不希望的氧化，但仍以高效率生成。为了证明该方法在制备规模合成中的适用性，我们发现通过将反应时间延长至 72 小时，可以以 1.5 g 的规模以 50% 的产率生成41。

这种电光催化 Ritter 型反应的机理原理如figure 2所示。TAC 1可以被氧化以产生稳定的自由基dication 45 ( E p/2 = 1.12 V in 30:1 MeCN:TFA vs SCE)。45的辐照然后导致光激发中间体46，其参与芳烃底物47的单电子氧化以产生自由基阳离子48。该中间体的去质子化导致苄基自由基49，然后通过 TAC 自由基 2 进行第二次氧化形成45或直接在阳极处，导致碳正离子50。然后，碳正离子通过与乙腈溶剂反应形成腈51，然后水解（通过与外来水或三氟乙酸反应）进行经典的 Ritter 步骤，以提供酰胺产物52。同时，氧化还原反应通过质子的阴极还原产生二氢来平衡。这种方法的一个关键方面是电池电位不足以直接氧化底物，导致电光催化剂选择性氧化单电子，从而最大限度地降低副反应的风险。

在这项工作中描述的单胺化和作者最近在类似条件下报道的双胺化之间应该有一个重要的区别。(49)我们对二化反应的假设是，最初形成的苄基乙酰胺52经历酸催化的 E 1消除反应以提供苯乙烯53，然后进行进一步的氧化和 Ritter 型捕获反应，最终形成一种或两种区域异构二氢咪唑54a，乙。在苄基支化底物的情况下，TFA 的消除反应很容易，因此未观察到单胺化产物52。对于无支链底物，消除反应需要更强的酸，如三氟甲磺酸。因此，在目前使用 TFA 的条件下，未支化的底物仅提供单胺化产物52。

通过 Ritter 型反应直接胺化 C-H 键提供了一种潜在的简单且可扩展的方法。目前的工作表明，电光催化可以帮助实现这些转化，而无需化学计量的化学氧化剂，并且具有足够的选择性以在合理范围内的天然官能度下进行操作。因此，这种方法应该是 C-H 官能团化的有效补充。

J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 8597−8602