咔唑酮是许多生物活性物质和富含立体化学的吲哚生物碱的重要模块之一，同时也是合成许多生物碱的关键中间体（图1A）。现在合成具有四元立体中心咔唑酮的策略主要分为两类：钯(0)催化的脱羧烯丙基烷基化（图1B ）；硫脲催化的Michael加成（图 1C）。尽管这些方法高度可行，但是都依赖于官能团受限的预合成的含有立体化学的咔唑酮。本文武汉大学刘文博课题组使用方便制备的炔烃接丙二腈实现了α-季卡唑酮的合成（图 1D）。该反应难点是建立能够对微小腈基进行对映体识别的催化系统，同时避免由于底物配位而使其失活。

首先对反应条件进行筛选。作者对保护基团、配体、溶剂等进行了筛选。在筛选添加剂时，作者发现加入酸会使反应性降低，所以使用活化的Pd(TFA)₂防止催化剂中残余的三氟乙酸会影响反应，结果发现产率确实有所增加。最终作者确定了最佳的反应条件，以88%的分离收率97:3的er值得到目标产物（entry 9）。但是依然会有副产物3的生成。

接着，作者对底物进行了拓展。首先作者对丙二腈α位的官能团耐受性进行了探究，对于许多杂芳基、烷基、烯丙基取代的底物都能较好的反应，同时含有酮、醇、亚胺等官能团的底物也能很好的兼容。

其次，作者又对苯胺进行了修饰。苯环上含有吸电子基团的底物反应性很好，产率可以达到94% (2w)。当存在吸电子基团时，产率有所下降，但依然有70-80%的产率。

作者以1b为底物进行克级反应，得到了1.15g的2b。并对2b进行了脱保护、酰胺化、环化等一系列转化。该策略得到的产物作为一类天然产物的关键中间体，这类中间体又可以进一步转化成不同的天然产物11-15。

最后，作者提出了两种可能的反应机理。炔1b与催化剂Ⅰ进行反式氨基钯化得到Ⅲ，分子内亲核加成得到Ⅳ，质子化得到亚胺Ⅴ同时重新释放出催化剂Ⅰ。Ⅴ用HCl处理得到最终产物2b。副产物3b的生成是由于中间体Ⅲ的质子分解。这可能暗示了另一种机制，即Pb(II)催化3b通过VI的Friedel-Crafts反应形成IV。然而通过将3b置于标准条件下不会生成2b的事实，可以排除这种可能性。

同时，作者做了DFT计算，可以看到TS-Ⅰ的能量要更低，因为体积较大的苄基被放置在位阻较小的半椅状环的伪赤道位置。反应展现的立体化学结果也与计算的一致。

综上所述，本文发展了一种钯催化的氨基成环脱腈级联反应对映选择性地生成咔唑酮。该策略官能团耐受性较好，产物为天然产物的关键中间体，可以进一步转化成各类生物碱。

EnantioselectiveSynthesis of α‑All-Carbon Quaternary Center ContainingCarbazolones via Amino-palladation/Desymmetrizing Nitrile Addition Cascade

https://doi.org/10.1021/jacs.1c00840