钯催化的烯丙基取代反应已成为现代有机化学中构建C–C或C–X键的重要方法之一。这类反应基本上只能构建一个键，而“亲核加成诱导的烯丙基烷基化（NAAA）”反应(Scheme 1a)具有很大的吸引力：亲核试剂最初进攻Michael受体，形成的亲核试剂与亲电的π-烯丙基-钯反应。用这种方法可以实现极化C=C双键的双官能团化，但这种反应在很大程度上依赖于利用苯亚甲基丙二腈等类似物作为Michael受体。催化去芳基化反应是一种将平面芳烃转化为三维环状产物的有效方法。由亲核加成反应触发的吲哚分子内或分子间亲电性的脱芳构化已被广泛研究。缺电子吲哚的去芳构化也被认为是获得高官能化吲哚的重要方法。(Scheme 1b)。近日，中科院上海有机所游书力研究员将NAAA策略应用于3-硝基吲哚与甲基羰酸烯丙酯的钯催化脱芳构化(Scheme 1c)，其相关成果发表在《ACIE》上。文中，亲核甲氧基阴离子和亲电性π-烯丙基-钯物种都是由烯丙基甲基羰酸酯生成的，并分别在3-硝基吲哚的C2和C3位置反应，得到所需的脱芳构化产物。该反应的主要挑战是如何调节三个组分的反应性能，使其达到预期的反应顺序。作者认为甲氧基阴离子为一个硬亲核试剂，会优先攻击3-硝基吲哚（一个硬迈克尔受体）。相反，原位生成的软亲核碳负离子更容易攻击软亲电的π-烯丙基-钯物种。
作者使用1a与2a进行了反应的优化。在室温下，使用Pd2dba3考察了各种配体。其中， L5和L6能够促进反应，以适中的产率和dr得到目标分子3aa，L9提高了产率(77%)和dr(7:1)。进一步筛选溶剂和Pd预催化剂并没有得到更好的结果。当反应在高温(40 °C 或50 °C)进行时，3aa的产率增加。在40 °C下，产物3aa的收率为69%，比例为7.0:1。此外，减少2a 当量数、催化剂负载量或溶剂浓度对反应收率有不利影响。
随后作者考察了吲哚的范围。一般来说，3-硝基吲哚在吲哚环的C4、C5或C6位置含一个吸电子基团(CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CN)都能适用于该方法，产率为52-85%，非对映选择性为3.8:1-8.7:1 dr。C5位带有给电子甲基的3da产率较低，可能是由于底物的亲电性较差所致。7号位取代的3-硝基吲哚类化合物具有良好的耐受性与姣好的非对映选择性(> 20:1 dr)。吲哚环上的溴取代基是耐受的。此外，7-氮杂吲哚也可用于该反应，产率为70%。最后，作者发现N-Boc保护基对该反应至关重要。当 n -- co2me 保护基底在标准条件下，产物的收率显著降低(3ta，3ta’)。
其次，作者还测试了烯丙基碳酸酯的范围。带有三甲基硅基或丙烯基的底物产物3ab 和3ac，产率分别为69% 和75% ，非对映选择性为6.4:1。各种含有给电子基团或吸电子基团的芳基烯丙基羰酸酯，无论其取代方式如何，都具有良好的耐受性与非对映选择性(4.3:1-6.3:1 dr)。值得注意的是，与邻位取代的芳基烯丙基羰酸酯反应的非对映选择性略有降低(3ag和3ah比3ai、3al和3am)，作者认为可能是由于过渡态对π-烯丙基-钯的亲核攻击的空间位阻。
为了阐明反应机理，作者用1H NMR对一系列3-硝基吲哚进行了Hammett分析后观察到一个正的ρ值(2.20)，表明在决速步期间过渡态呈负电性。基于这些结果，作者提出了一个合理的催化循环。该反应是在Pd(0)催化剂A与烯丙基碳酸酯的配位作用下发生的。随后的氧化加成导致π-烯丙基-pd(II)中间体B的产生，并释放甲氧基阴离子。甲氧基阴离子对3-硝基吲哚C2位的亲核进攻产生中间体C，在吲哚环C3位发生形式负电荷。根据Hammett的图解分析结果，这一步很可能就是速率控制步骤。最后，C对B的亲核进攻使Pd (0)催化剂的再生并生成了理想的脱芳烃产物。根据3ca和3na的相对构型，由于对π-烯丙基-pd进行亲核攻击的过渡态空间位阻最小，烯丙基优选安装在吲哚环相对于甲氧基的对侧。
总结一下，作者开发了一种钯催化的亲核试剂加成引发的烯丙基烷基化反应成功地应用于缺电子吲哚的脱芳构化反应。在温和条件下，3-硝基吲哚与烯丙基羰酸酯的分子间去芳基甲氧基烯丙基化反应顺利进行。获得了多官能团化吲哚啉产物，产率高，非对映选择性好。Hammett分析表明，在所提出的催化循环中，甲氧基阴离子对3-硝基吲哚的亲核攻击是速率控制步骤。
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